title2015

Наказ 649 від 28.08.2009 р.

      Сторінки     1      2   

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Наказ 649 від 28.08.2009 р.


Про затвердження клінічних протоколів лікування дітей з солідними новоутвореннями

На виконання заходів Державної програми "Дитяча онкологія на 2006-2010 роки, затвердженої постановою Кабінету Міністрів України від 19 липня 2006 року № 983, та з метою удосконалення надання медичної допомоги дітям з солідними новоутвореннями


НАКАЗУЮ:

1. Затвердити клінічні протоколи лікування дітей з солідними новоутвореннями (далі - Протоколи):
1.1. Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей (додається);
1.2. Клінічний протокол лікування дітей із саркомою Юінга/ПНЕП (додається);
1.3. Клінічний протокол лікування нейробластом у дітей (додається);
1.4. Клінічний протокол лікування пухлин центральної нервової системи у дітей (медулобластома, епиндимома, примітивна нейроектодермальна пухлина) (додається);
1.5. Клінічний протокол лікування екстракраніальних герміногенних пухлин у дітей (додається);
1.6. Клінічний протокол лікування нефробластоми (пухлина Вільямса) у дітей (додається);
1.7. Клінічний протокол лікування пухлин печінки у дітей (гепатобластома, печінково-клітинний рак) (додається);
2. Міністру охорони здоров'я Автономної Республіки Крим, начальникам управлінь охорони здоров'я обласних, Севастопольської міської, Головного управління охорони здоров'я та медичного забезпечення Київської міської державних адміністрацій :
- Забезпечити впровадження в діяльність закладів охорони здоров'я Протоколів починаючи з 1 вересня 2009 року.
- Щороку до 1 січня направляти до МОЗ України пропозиції щодо внесення змін та доповнень до Протоколів.
3. Департаменту материнства, дитинства та санаторного забезпечення при необхідності готувати пропозиції щодо внесення змін до Протоколів.
4. Контроль за виконанням наказу покласти на заступника Міністра Лазоришинця В. В.


В.о. Міністра

В.Г.Бідний

ЗАТВЕРДЖЕНО

Наказ Міністерства охорони здоров’я України _______________ № ______


Клінічний протокол лікування нефробластоми (пухлина Вільмса)
у дітей
МКХ 10 – С.64

Нефробластома - злоякісна пухлина паренхіми нирки. Захворюваність цією патологією складає 1 на 100 000 дітей. За частотою розповсюдження серед злоякісних пухлин дитячого віку займає 5 місце. У хлопчиків та дівчаток частота виникнення нефробластоми приблизно однакова. Пік виявлення у дітей пухлини Вільмса припадає на вік від 1 до 4 років. Ураження обох нирок зустрічається у 5 % випадках, і частіше спостерігається у дітей віком до 2 років.
Запропонована стратегія діагностики та лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу «SIOP – 2001». При лікуванні за данним протоколом рівень 5 – річного безрецидивного виживання досягає:  при І стадії 87 %, при ІІ стадії 8 5%, при ІІІ стадії 74 %, при IV стадії 50 %.

Стадіювання:


I. Пухлина обмежена ниркою та, може бути повністю видалена.

II. Пухлина виходить за межі нирки, але може бути повністю видалена, підтверджена гістологічно:
- проникнення пухлини за капсулу нирки (уражена навколониркова чи навколоворітна   клітковина);
- метастази в лімфовузли воріт нирки та парааортальні лімфовузли
(при відсутності уражень лімфовузлів реєструється ІІ (N-) стадія, при        їх залученні – ІІ (N+) стадія);
 - проникнення у екстраренальні судини;
 - проникнення у сечовід;

 III. Пухлина виходить за межі капсули нирки, неповне видалення пухлини, або:
 - передопераційна біопсія;
 - розрив капсули пухлини до або під час операції;
 - пухлина проростає очеревину, виявлено метастази в очеревину;
 - ураження абдомінальних лімфовузлів;
 - пересічені чи видалені пухлинні тромби в краях резекції судин, сечоводу;
 - пухлина за межами хірургічного розрізу.

IV. Віддалені метастази (в легені, печінку, кістки, головний мозок та інші органи), чи метастази в лімфовузли з протилежного боку від розташування пухлини.

V. Двобічна нефробластома.

Морфологічна класифікація

Відповідно до рекомендацій протоколу «SIOP-2001», морфологічні типи нефробластоми  поділяють на три основні групи ризику за гістологічним варіантом, ступенем злоякісності та прогнозом розвитку рецидиву захворювання.

1.Низький ризик:

  • мезобластична нефрома;
  • частково  диференційована кістозна нефробластома;
  • повністю некротизована нефробластома.

2.Середній ризик:

  • епітеліальний тип;
  • стромальний тип;
  • змішаний тип;
  • регресивний тип;
  • локальна анаплазія;

3. Високий ризик:

  • бластемний тип;
  • дифузна анаплазія;
  • світлоклітинна саркома нирки;
  • рабдоїдна пухлина нирки.

ТNМ- клінічна класифікація:
ТХ - Первинна пухлина не може бути оцінена
Т0 - Відсутні ознаки первинної пухлини
Т1 - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) 80 см2 або менше
Т2 - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) більш як 80 см2
Т3 - Одностороння пухлина, з розривом до початку лікування
Т4 - Білатеральна пухлина.

NX - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені
N0 - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів
N1 - Метастази в реґіонарні лімфовузли

МХ - Віддалені метастази не можуть бути оцінені
М0 - Відсутні віддалені метастази
М1 - Віддалені метастази

рТNМ

рТХ - Первинна пухлина не може бути оцінена
рТ0 - Відсутні ознаки первинної пухлини
рТ1 - Повністю інкапсульована пухлина, повне видалення з гістологічно підтвердженими вільними від пухлини краями
рТ2 - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, повне
видалення
рТ3 - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, неповне
видалення, передопераційний або інтраопераційний розрив
рТ4  - Білатеральна пухлина

рNX  - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені
рN0 - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів
рN1 - Метастази в реґіонарні лімфовузли

рМХ  - Віддалені метастази не можуть бути оцінені
рМ0 - Відсутні віддалені метастази
рМ1 - Віддалені метастази

Діагностика

Первинне обстеження


1.Соматичне обстеження:

  • зріст та вага дитини;
  • межі та розміри пухлини;
  • розміри печінки;
  • артеріальний тиск;
  • стан периферійних лімфатичних вузлів;
  • вроджені аномалії (аниридія, гемігіпертрофія, урогенітальні вади, тощо);

2.Лабораторні дослідження:

  • загальний аналіз крові та сечі;
  • біохімічні показники крові;
  • коагулограма;
  • рівень креатиніну сироватки крові;
  • катехоламіни сечі (HVA, VMA, DOPA)

3.Інструментальні методи дослідження:

  • УЗД органів черевної порожнини (розміри та об’єм* пухлини перед початком лікування і перед операцією);
  • Rö–графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях;
  • екскреторна урографія;
  • КТ – сканування черевної і грудної порожнин (з обов’язковим болюсним контрастуванням);
  • Селективна ренальна ангіографія (при підозрі на пухлинний тромбоз порожнистої та ниркової вен);
  • При відсутності підтвердження діагнозу методами променевої діагностики - пункційна біопсія (під загальним знеболенням, заднім заочеревинним доступом, при можливості під контролем УЗД чи КТ);
  • ЕхоКГ.
  • Реносцинтиграфія при двобічному ураженні нирок.

* Визначення об'єму пухлини:   a X b Х с Х  0,523 =  см3  (а – довжина, b – ширина, с - висота). 

Покази до пункційної біопсії:

Атипова клініка:

  1. Вік дитини більше 5 - 6 років;
  2. Інфекція сечовивідних шляхів;
  3. Септицемія;
  4. Запалення поперекового м’язу.

Нетипові рентгенологічні дані:

  1. Наявність в пухлині кальцифікатів;
  2. Значна лімфаденопатія;
  3. Ниркова паренхіма не візуалізується;
  4. Об’ємний екстраренальний процес.

Протипокази для проведення тонкоголкової біопсії:

  1. Вік дитини менше 6 місяців;
  2. Підозра на розрив пухлини або кровотечу;
  3. Кістозна структура пухлини*.

* Тонкоголкова біопсія не є ефективною при кістозній структурі пухлини. Для встановлення діагнозу в такому випадку рекомендується  проводити відкриту біопсію.

Лікування

Стандартними елементами терапії хворих на пухлину Вільмса є проведення передопераційної поліхіміотерапії, оперативне втручання (нефрадреналектомія, резекція нирки), післяопераційна поліхіміотерапія в залежності від стадії та групи ризику, променева терапія.
NB! Хворих з двобічним ураженням нирок рекомендовано направляти  на лікування в Національний інститут раку.  

Передопераційна хіміотерапія

  • Для локальної форми нефробластоми використовується вінкристин 1,5 мг\м2  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й і 3-й тиждень внутрішньовенно струйно.
  • Для метастатичної форми використовується вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (6 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й, 3-й, 5-й тиждень внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м2 1-й, 5-й тиждень внутрішньовенно за 4 - 6 годин.
  • При білатеральній пухлині Вільмса проводиться хіміотерапія (2 блоки вінкристин 1,5мг\м2; актиноміцин Д 45мкг\кг і 2 блоки вінкристин 1,5мг\м2 – 4 тижні), виконується оцінка ефективності проведеного лікування (УЗД черевної порожнини), при зменшенні пухлини продовжується лікування у тому ж режимі ще 4 тижні, при стабілізації процесу, чи при прогресуванні хвороби – на 5 тиждень лікування проводиться: доксорубіцин 50мг/м2, вінкристин 1,5мг\м2, актиноміцин Д 45мкг\кг, 6 – тиждень: вінкристін 1,5мг\м2,  7 – тиждень: вінкристин 1,5мг\м2, актиноміцин Д 45мкг\кг, 8 – тиждень:  вінкристин 1,5мг\м2. Після закінчення передопераційної терапії виконується оцінка ефективності лікування та визначається об'єм оперативного втручання.

Хірургічне лікування
Виконується поперечний трансабдомінальний розріз. Обстеження черевної порожнини починають з визначення рухливості та резектабельності пухлини.
Обстежують печінку, лімфатичні вузли, контрлатеральну нирку. Кожна уражена ділянка повинна бути видалена, чи біоптована (при неможливості видалення) а місце її - промарковане. Якщо не можливо виконати нефрадреналектомію, то в такому разі повинна бути виконана біопсія пухлини.
Першим етапом нефрадреналектоміі, якщо це можливо, має бути виділення, лігування та пересічення магістральних судин нирки. Ниркова артерія повинна бути лігована першою.
Пухлину видаляють єдиним блоком з капсулой та жировою клітковиною. Не рокомендовано проводити розширені оперативні втручання, такі, як резекція підшлункової залози. 
Необхідне уважне обстеження порожнистої та ниркової вен. Виявлені тромби повинні бути видалені. Наднирник може не видалятися, якщо залишаєтьсядостатня неуражена ділянка між пухлиною та залозою.  Сечовід відсікається максимально близько до сечового міхура. Обов?язковою є біопсія регіональні та збільшених нерегіональних лімфовузлів, навіть якщо візуально нема підозри на їх враження.
Часткова нефректомія може бути рекомендована в якості локального контролю, особливо при білатеральній пухлиниі Вільмса. Небажаним є використання цієї хірургічної методики при класичному ураженні однієї нирки через те, що процес може бути розповсюдженим і залишається ризик дисемінації хвороби. В кожному випадку питання органозберігаючої операції вирішується індивідуально.

 Протипокази для проведення часткової нефректомії:

  1. передопераційна біопсія пухлини;
  2. пухлина інфільтрує екстраренальні структури;
  3. метастази в інтраабдомінальні лімфатичні вузли, діагностовані на етапі передопераційного обстеження;
  4. пухлинний тромб в нирковій або нижній порожнистій вені;
  5. пухлина займає більш ніж 1/3 нирки;
  6. мультифокальне ураження;
  7. центральна локалізація пухлини;
  8. ураження лоханки нирки;
  9. гематурія;
  10. недостатній досвід в проведенні часткової нефректомії.

Легеневі метастази при можливості видаляють. Оперативне втручання виконується якомога раніше після проведення первинної нефректомії. Оптимальним об?ємом оперативного втручання є  атипова резекція легені, сегментектомія або лобектомія. Оперативне втручання в об’ємі пульмонектомії не виконується.

Післяопераційна хіміотерапія:

  • Стадія І, низький ризик - не потребує подальшого лікування.
  • Стадія І, середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2-му тижні (день 7-мий) внутрішньовенно струйно.
  • Стадія І, високий ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м2 кожні 6 тижнів починаючи з 2-го внутрішньовенно за 4 – 6 годин.
  • Стадія ІІ, низький ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно.
  • Стадія ІІ або ІІІ, високий ризик – циклофосфамід 450 мг\м2  3дні, перед яким в перший день циклу доксорубіцин 50 мг\м2 (6 курсів) – на 1, 7, 13, 19, 25, 31 тиждень. На 4, 10, 16, 22, 28, 34 тиждень – етопозид 150 мг\м2  3 дні та карбоплатин 200 мг\м2  3 дні.
  • Стадія ІV (метастази відсутні або повністю видалені) – вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень) та потім на 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 тижні (20 введень), актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 тижні (9 введень); доксорубіцин 50 мг\м2 на 2, 8, 14, 20 тижні.
  • Стадія ІV (метастази неоперабельні або видалені неповністю) – опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції. Етопозид 150 мг\м2 3 дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); карбоплатин 200 мг\м2 3дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); циклофосфамід 450 мг\м2 3дні годинна інфузія на 1, 7, 19, 31 тижні (12 введень); доксорубіцин 50 мг\м2  на 1, 7, 19, 31 тижні (4 введення).
  • Стадія ІV (первинна пухлина високого ризику) - опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції.
  • Для білатеральних пухлин Вільмса післяопераційна хіміотерапія проводиться як для хворих з IV стадією захворювання з неблагопріємнимгістологічним прогнозом.

Післяопераційна променева терапія призначається в перші два тижні після проведення оперативного втручання. Зона опромінення включає ложе пухлини, парааортальні лімфатичні вузли та нижню порожнисту вену. Опромінення проводять для ІІІ стадії середнього, ІІ та ІІІ стадії високого ризику, а також для стадії ІV та V. При ІІ стадіі, бластемному типі пухлини, опромінення черевной порожнини не використовується. Опромінення легень розпочинається на 9 тижні песляоперційної хіміотерапіі.

Дози опромінення.
Для стадії ІІІ, середній ризик проводиться опромінення до сумарної дози 14,4 Гр; для стадії ІІ, ІІІ високий ризик  вона складає 25,5 Гр з разовою дозою опромінення 1,8 Гр.При опроміненні всієї черевної порожнини, доза складає 21 Гр, у дітей, віком до 1 року складає 10 – 12 Гр. При метастазах в головний мозок, доза опромінення складає 25,5 Гр, в печінку – 20 Гр, в легені – 15 Гр,  на вогнище кісткового ураження – 30 Гр.

Модифікація доз хіміопрепаратів

Дози хіміопрепаратів знижуються до 2/3:

  • при вазі дитини менше 12 кг;
  • при розвитку значної гематологічної токсичності (рівень лейкоцитів менше 1,5 х 109/л, нейтрофілів менше 1,0 х 109/л, тромбоцитів менше 50 х 109/л) після попереднього курсу ПХТ;
  • при виникненні неврологічної токсичності (периферичний параліч, гострий неврит)

Дози хіміопрепаратів знижуються до 50%:

  • актиноміцину Д – під час проведення променевої терапії та у наступному курсі після закінчення променевої терапіі;
  • при великих площах опромінення (черевна, грудна порожнина чи разом);
  • при паралітичному ілеусі;
  • при гострих медикаментозних гепатитах (після нормалізації функції печінки).

Диспансерне спостереження

Група пацієнтів

Дослідження

Частота виконання піся закінчення лікування

Неметастатичні форми захворювання

Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях

1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці,

Креатитнін сироватки крові

3-й рік: кожні 6 місяців

УЗД черевної порожнини

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців в кінці лікування,

Артеріальний тиск

1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці,
3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців
кожне відвідування

Метастатичні форми захворювання при повній ремісії після закінчення лікування

Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях

1-й, 2-ий рік: кожні 2 місяці,
3-й рік: кожні 6 місяців

Креатитнін сироватки крові

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців вкінці лікування,
1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці

УЗД черевної порожнини

3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців

Опромінені пацієнти

Rö –графія кісткових структур, хребта± таз

кожні 5 років

Двостороннє ураження

Rö –графія органів грудної порожнини
2-х проекціях

1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці

 

УЗД черевної порожнини

1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці,
3-й і 4-й рік: кожні 3 місяці

Креатитнін сироватки крові

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців



При сумнівних результатах УЗД виконується комп’ютерна томографія.
Після 5 років регулярні обстеження не обов’язкові.

Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко


ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров’я
України _______________ № ______


Клінічний протокол лікування нефробластоми (пухлина Вільмса)
у дітей
МКХ 10 – С.64

Нефробластома - злоякісна пухлина паренхіми нирки. Захворюваність цією патологією складає 1 на 100 000 дітей. За частотою розповсюдження серед злоякісних пухлин дитячого віку займає 5 місце. У хлопчиків та дівчаток частота виникнення нефробластоми приблизно однакова. Пік виявлення у дітей пухлини Вільмса припадає на вік від 1 до 4 років. Ураження обох нирок зустрічається у 5 % випадках, і частіше спостерігається у дітей віком до 2 років.
Запропонована стратегія діагностики та лікування розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу «SIOP – 2001». При лікуванні за данним протоколом рівень 5 – річного безрецидивного виживання досягає:  при І стадії 87 %, при ІІ стадії 8 5%, при ІІІ стадії 74 %, при IV стадії 50 %.

Стадіювання:

I. Пухлина обмежена ниркою та, може бути повністю видалена.

II. Пухлина виходить за межі нирки, але може бути повністю видалена, підтверджена гістологічно:
- проникнення пухлини за капсулу нирки (уражена навколониркова чи навколоворітна   клітковина);
- метастази в лімфовузли воріт нирки та парааортальні лімфовузли
(при відсутності уражень лімфовузлів реєструється ІІ (N-) стадія, при їх залученні – ІІ (N+) стадія);
- проникнення у екстраренальні судини;
- проникнення у сечовід;

 III. Пухлина виходить за межі капсули нирки, неповне видалення пухлини, або:
- передопераційна біопсія;
- розрив капсули пухлини до або під час операції;
- пухлина проростає очеревину, виявлено метастази в очеревину;
- ураження абдомінальних лімфовузлів;
- пересічені чи видалені пухлинні тромби в краях резекції судин, сечоводу;
- пухлина за межами хірургічного розрізу.

IV. Віддалені метастази (в легені, печінку, кістки, головний мозок та інші органи), чи метастази в лімфовузли з протилежного боку від розташування пухлини.

V. Двобічна нефробластома.

Морфологічна класифікація


Відповідно до рекомендацій протоколу «SIOP-2001», морфологічні типи нефробластоми  поділяють на три основні групи ризику за гістологічним варіантом, ступенем злоякісності та прогнозом розвитку рецидиву захворювання.

1.Низький ризик:

  •  мезобластична нефрома;
  •  частково диференційована кістозна нефробластома;
  • повністю некротизована нефробластома.

2.Середній ризик:

  • епітеліальний тип;
  • стромальний тип;
  • змішаний тип;
  • регресивний тип;
  • локальна анаплазія;

3. Високий ризик:

  • бластемний тип;
  • дифузна анаплазія;
  • світлоклітинна саркома нирки;
  • рабдоїдна пухлина нирки.

ТNМ- клінічна класифікація:

ТХ - Первинна пухлина не може бути оцінена
Т0 - Відсутні ознаки первинної пухлини
Т1 - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) 80 см2 або менше
Т2 - Одностороння пухлина, розмір (включаючи нирку) більш як 80 см2
Т3 - Одностороння пухлина, з розривом до початку лікування
Т4 - Білатеральна пухлина.

NX - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені
N0 - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів
N1 - Метастази в реґіонарні лімфовузли

МХ - Віддалені метастази не можуть бути оцінені
М0 - Відсутні віддалені метастази
М1 - Віддалені метастази

рТNМ


рТХ - Первинна пухлина не може бути оцінена
рТ0 - Відсутні ознаки первинної пухлини
рТ1 - Повністю інкапсульована пухлина, повне видалення з гістологічно підтвердженими вільними від пухлини краями
рТ2 - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, повне
          видалення
рТ3 - Пухлина переходить межі капсули або паренхіми нирки, неповне
          видалення, передопераційний або інтраопераційний розрив
рТ4  - Білатеральна пухлина

рNX  - Реґіонарні лімфовузли не можуть бути оцінені
рN0 - Відсутнє ураження реґіонарних лімфовузлів
рN1 - Метастази в реґіонарні лімфовузли

рМХ  - Віддалені метастази не можуть бути оцінені
рМ0 - Відсутні віддалені метастази
рМ1 - Віддалені метастази

Діагностика

Первинне обстеження

1.Соматичне обстеження:

  • зріст та вага дитини;
  • межі та розміри пухлини;
  • розміри печінки;
  • артеріальний тиск;
  • стан периферійних лімфатичних вузлів;
  • вроджені аномалії (аниридія, гемігіпертрофія, урогенітальні вади, тощо);

2.Лабораторні дослідження:

  • загальний аналіз крові та сечі;
  • біохімічні показники крові;
  • коагулограма;
  • рівень креатиніну сироватки крові;
  • катехоламіни сечі (HVA, VMA, DOPA)

3.Інструментальні методи дослідження:

  • УЗД органів черевної порожнини (розміри та об’єм* пухлини перед початком лікування і перед операцією);
  • Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях;
  • екскреторна урографія;
  • КТ – сканування черевної і грудної порожнин (з обов’язковим болюсним контрастуванням);
  • Селективна ренальна ангіографія (при підозрі на пухлинний тромбоз порожнистої та ниркової вен);
  • При відсутності підтвердження діагнозу методами променевої діагностики - пункційна біопсія (під загальним знеболенням, заднім заочеревинним доступом, при можливості під контролем УЗД чи КТ);
  • ЕхоКГ.
  • Реносцинтиграфія при двобічному ураженні нирок.
* Визначення об'єму пухлини:   a X b Х с Х  0,523 =  см3  (а – довжина, b – ширина, с - висота). 


Покази до пункційної біопсії:
Атипова клініка:

  1. Вік дитини більше 5 - 6 років;
  2. Інфекція сечовивідних шляхів;
  3. Септицемія;
  4. Запалення поперекового м’язу.

Нетипові рентгенологічні дані:

  1. Наявність в пухлині кальцифікатів;
  2. Значна лімфаденопатія;
  3. Ниркова паренхіма не візуалізується;
  4. Об’ємний екстраренальний процес.

Протипокази для проведення тонкоголкової біопсії:

  1. Вік дитини менше 6 місяців;
  2. Підозра на розрив пухлини або кровотечу;
  3. Кістозна структура пухлини*.

  4. * Тонкоголкова біопсія не є ефективною при кістозній структурі пухлини. Для встановлення діагнозу в такому випадку рекомендується  проводити відкриту біопсію.
Лікування

Стандартними елементами терапії хворих на пухлину Вільмса є проведення передопераційної поліхіміотерапії, оперативне втручання (нефрадреналектомія, резекція нирки), післяопераційна поліхіміотерапія в залежності від стадії та групи ризику, променева терапія.

NB! Хворих з двобічним ураженням нирок рекомендовано направляти  на лікування в Національний інститут раку.  

Передопераційна хіміотерапія

  • Для локальної форми нефробластоми використовується вінкристин 1,5 мг\м2  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й і 3-й тиждень внутрішньовенно струйно.
  • Для метастатичної форми використовується вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (6 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) 1-й, 3-й, 5-й тиждень внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м2 1-й, 5-й тиждень внутрішньовенно за 4 - 6 годин.
  • При білатеральній пухлині Вільмса проводиться хіміотерапія (2 блоки вінкристин 1,5мг\м2; актиноміцин Д 45мкг\кг і 2 блоки вінкристин 1,5мг\м2 – 4 тижні), виконується оцінка ефективності проведеного лікування (УЗД черевної порожнини), при зменшенні пухлини продовжується лікування у тому ж режимі ще 4 тижні, при стабілізації процесу, чи при прогресуванні хвороби – на 5 тиждень лікування проводиться: доксорубіцин 50мг/м2, вінкристин 1,5мг\м2, актиноміцин Д 45мкг\кг, 6 – тиждень: вінкристін 1,5мг\м2,  7 – тиждень: вінкристин 1,5мг\м2, актиноміцин Д 45мкг\кг, 8 – тиждень:  вінкристин 1,5мг\м2. Після закінчення передопераційної терапії виконується оцінка ефективності лікування та визначається об'єм оперативного втручання.

Хірургічне лікування
Виконується поперечний трансабдомінальний розріз. Обстеження черевної порожнини починають з визначення рухливості та резектабельності пухлини.
Обстежують печінку, лімфатичні вузли, контрлатеральну нирку. Кожна уражена ділянка повинна бути видалена, чи біоптована (при неможливості видалення) а місце її - промарковане. Якщо не можливо виконати нефрадреналектомію, то в такому разі повинна бути виконана біопсія пухлини.
Першим етапом нефрадреналектоміі, якщо це можливо, має бути виділення, лігування та пересічення магістральних судин нирки. Ниркова артерія повинна бути лігована першою.
Пухлину видаляють єдиним блоком з капсулой та жировою клітковиною. Не рокомендовано проводити розширені оперативні втручання, такі, як резекція підшлункової залози. 
Необхідне уважне обстеження порожнистої та ниркової вен. Виявлені тромби повинні бути видалені. Наднирник може не видалятися, якщо залишаєтьсядостатня неуражена ділянка між пухлиною та залозою.  Сечовід відсікається максимально близько до сечового міхура. Обов?язковою є біопсія регіональні та збільшених нерегіональних лімфовузлів, навіть якщо візуально нема підозри на їх враження.
Часткова нефректомія може бути рекомендована в якості локального контролю, особливо при білатеральній пухлиниі Вільмса. Небажаним є використання цієї хірургічної методики при класичному ураженні однієї нирки через те, що процес може бути розповсюдженим і залишається ризик дисемінації хвороби. В кожному випадку питання органозберігаючої операції вирішується індивідуально.

Протипокази для проведення часткової нефректомії:

  • передопераційна біопсія пухлини;
  • пухлина інфільтрує екстраренальні структури;
  • метастази в інтраабдомінальні лімфатичні вузли, діагностовані на етапі передопераційного обстеження;
  • пухлинний тромб в нирковій або нижній порожнистій вені;
  • пухлина займає більш ніж 1/3 нирки;
  • мультифокальне ураження;
  • центральна локалізація пухлини;
  • ураження лоханки нирки;
  • гематурія;
  • недостатній досвід в проведенні часткової нефректомії.

Легеневі метастази при можливості видаляють. Оперативне втручання виконується якомога раніше після проведення первинної нефректомії. Оптимальним об?ємом оперативного втручання є  атипова резекція легені, сегментектомія або лобектомія. Оперативне втручання в об’ємі пульмонектомії не виконується.

Післяопераційна хіміотерапія:

  • Стадія І, низький ризик - не потребує подальшого лікування.
  • Стадія І, середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2  (максимальна доза 2 мг) щотижня (4 введення); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2-му тижні (день 7-мий) внутрішньовенно струйно.
  • Стадія І, високий ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно; доксорубіцин 50 мг\м2 кожні 6 тижнів починаючи з 2-го внутрішньовенно за 4 – 6 годин.
  • Стадія ІІ, низький ризик або стадія ІІ\ІІІ середній ризик - вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень), після чого 6 курсів на день 1-й і 7-мий з інтервалом 2 тижні між курсами (12 введень); актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26-й тиждень (9 введень) внутрішньовенно струйно.
  • Стадія ІІ або ІІІ, високий ризик – циклофосфамід 450 мг\м2  3дні, перед яким в перший день циклу доксорубіцин 50 мг\м2 (6 курсів) – на 1, 7, 13, 19, 25, 31 тиждень. На 4, 10, 16, 22, 28, 34 тиждень – етопозид 150 мг\м2  3 дні та карбоплатин 200 мг\м2  3 дні.
  • Стадія ІV (метастази відсутні або повністю видалені) – вінкристин 1,5 мг\м2 (максимальна доза 2 мг) щотижня (8 введень) та потім на 11, 12, 14, 15, 17, 18, 20, 21, 23, 24, 26, 27 тижні (20 введень), актиноміцин Д 45 мкг\кг (максимальна доза 2 мг) на 2, 5, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26 тижні (9 введень); доксорубіцин 50 мг\м2 на 2, 8, 14, 20 тижні.
  • Стадія ІV (метастази неоперабельні або видалені неповністю) – опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції. Етопозид 150 мг\м2 3дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); карбоплатин 200 мг\м2 3дні годинна інфузія на 4, 10, 13, 16, 22, 25, 28, 34 тижні (24 введення); циклофосфамід 450 мг\м2 3дні годинна інфузія на 1, 7, 19, 31 тижні (12 введень); доксорубіцин 50 мг\м2  на 1, 7, 19, 31 тижні (4 введення).
  • Стадія ІV (первинна пухлина високого ризику) - опромінення на перший день та впродовж 2 тижнів після операції.
  • Для білатеральних пухлин Вільмса післяопераційна хіміотерапія проводиться як для хворих з IV стадією захворювання з неблагопріємнимгістологічним прогнозом.

Післяопераційна променева терапія призначається в перші два тижні після проведення оперативного втручання. Зона опромінення включає ложе пухлини, парааортальні лімфатичні вузли та нижню порожнисту вену. Опромінення проводять для ІІІ стадії середнього, ІІ та ІІІ стадії високого ризику, а також для стадії ІV та V. При ІІ стадіі, бластемному типі пухлини, опромінення черевной порожнини не використовується. Опромінення легень розпочинається на 9 тижні песляоперційної хіміотерапіі.

Дози опромінення.
Для стадії ІІІ, середній ризик проводиться опромінення до сумарної дози 14,4 Гр; для стадії ІІ, ІІІ високий ризик  вона складає 25,5 Гр з разовою дозою опромінення 1,8 Гр.При опроміненні всієї черевної порожнини, доза складає 21 Гр, у дітей, віком до 1 року складає 10 – 12 Гр. При метастазах в головний мозок, доза опромінення складає 25,5 Гр, в печінку – 20 Гр, в легені – 15 Гр,  на вогнище кісткового ураження – 30 Гр.

Модифікація доз хіміопрепаратів

Дози хіміопрепаратів знижуються до 2/3:

  • при вазі дитини менше 12 кг;
  • при розвитку значної гематологічної токсичності (рівень лейкоцитів менше 1,5 х 109/л, нейтрофілів менше 1,0 х 109/л, тромбоцитів менше 50 х 109/л) після попереднього курсу ПХТ;
  • при виникненні неврологічної токсичності (периферичний параліч, гострий неврит)

Дози хіміопрепаратів знижуються до 50%:

  • актиноміцину Д – під час проведення променевої терапії та у наступному курсі після закінчення променевої терапіі;
  • при великих площах опромінення (черевна, грудна порожнина чи разом);
  • при паралітичному ілеусі;
  • при гострих медикаментозних гепатитах (після нормалізації функції печінки).

Диспансерне спостереження

Група пацієнтів

Дослідження

Частота виконання піся закінчення лікування

Неметастатичні форми захворювання

Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях

1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці,

Креатитнін сироватки крові

3-й рік: кожні 6 місяців

УЗД черевної порожнини

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців в кінці лікування,

Артеріальний тиск

1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці,
3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців
кожне відвідування

Метастатичні форми захворювання при повній ремісії після закінчення лікування

Rö –графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях

1-й, 2-ий рік: кожні 2 місяці,
3-й рік: кожні 6 місяців

Креатитнін сироватки крові

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців вкінці лікування,
1-й, 2-ий рік: кожні 3 місяці

УЗД черевної порожнини

3-й - 5-й рік: кожні 6 місяців

Опромінені пацієнти

Rö –графія кісткових структур, хребта ± таз

кожні 5 років

Двостороннє ураження

Rö –графія органів грудної порожнини
2-х проекціях

1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці

 

УЗД черевної порожнини

1-й і 2-ий рік: кожні 2 місяці,
3-й і 4-й рік: кожні 3 місяці

Креатитнін сироватки крові

1-й - 4-й рік: кожні 6 місяців



При сумнівних результатах УЗД виконується комп’ютерна томографія.
Після 5 років регулярні обстеження не обов’язкові.

Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко


ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров’я України
_______________ № ______

КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ ЕКСТАКРАНІАЛЬНИХ
ГЕРМІНОГЕННИХ ПУХЛИН У ДІТЕЙ
МКХ 10 – С.56
МКХ 10 - С.62

Злоякісні герміногенні пухлини – типові дизонтогенетичні солідні новоутворення дитячого віку. Зустрічається ураження як статевих органів, так і екстрагонадна локалізація. Складають близько 3 % всіх злоякісних пухлин у дітей. Частота виникнення – 4,2 випадки на 1 млн дитячого населення. Співвідношення хлопчиків до дівчат у захворівши складає 1 : 2. Вікові піки захворюваності: екстрагонадна локалізація – діти віком до 3 років; ураження яєчників – дівчата у віці 10 – 15 років; пухлини яєчок – хлопчики до 1 року життя і після пубертатний період. Для герміногенних новоутворень характерна спадкова схильність. В цих випадках відмічається висока частота білатерального ураження статевих органів, виникнення пухлини в ранньому віці. Близько 40 % герміногенних пухлин складають новоутворення крижово-куприкової ділянки, 28 % - пухлини яєчників, 9 % - яєчок. У 7 % пухлина локалізується в середостінні (переважно передньому), у 4 % - в ретроперитонеальному просторі, у 4 % - в області голови та шиї. Метастазування переважно гематогенне (в печінку, легені, кістки). При пухлинах статевих органів відмічається метастатичне ураження лімфатичних вузлів (лімфогенне метастазування).
Лікування герміногенних пухлин комплексне, і залежить від локалізації та стадії захворювання. Застосовується поліхіміотерапія, оперативне видалення первинної пухлини та метастазів, у деяких випадках застосовують променеву терапію для локального контролю.
Використання сучасних хіміотерапевтичних засобів, активна хірургічна тактика дала певні результати, і дозволила досягти загальної виживаності 97 % у пацієнтів I стадії, 86 % - II стадії, 83 % - III стадії, та 70 % - пацієнтів IV стадії.
Нижче викладена стратегія лікування, розроблена з урахуванням рекомендацій протоколу «POG/CCG-8882, MAKEI 96».

Лікування за протоколом проводиться дітям віком від 0 до 18 років з вперше встановленим, морфологічно підтвердженим діагнозом герміногенної пухлини.

Діагностика

а) первинне обстеження
Метою первинного обстеження є:
-   встановлення морфологічного діагнозу (верифікація);
-   встановлення стадії захворювання;
-   встановлення групи ризику (терапевтичної групи).

Морфологічний діагноз повинен встановлюватись тільки на основі гістологічного дослідження тканини пухлини, отриманої шляхом пункційної чи відкритої біопсії. В разі виникнення сумніву, рекомендовано провести імуногістохімічне дослідження.

Об’єм первинного обстеження:
1.Соматичне обстеження:

  • зріст та вага дитини;
  • межі та розміри пухлини;
  • артеріальний тиск;
  • стан периферійних лімфатичних вузлів;

2.Лабораторні дослідження:

  • загальний аналіз крові та сечі;
  • біохімічні показники крові;
  • коагулограма;
  • рівень креатиніну сироватки крові;
  • альфа-фетопротеїн, хоріонічний гонадотропін.

3.Інструментальні методи дослідження:
- УЗД органів черевної порожнини, тазу (розміри та об’єм* пухлини перед початком лікування і перед операцією);
- Rö – графія органів грудної порожнини у 2-х проекціях, кісток тазу при тазовому розміщенні;
- екскреторна урографія;
- КТ – сканування черевної, грудної порожнин, тазу (з обов’язковим болюсним контрастуванням);
- ЕКГ, ЕхоКС;
- Остеосцинтиграфія (три тазовому розміщенні, чи ознаках ураження кісток скелету).

* Визначення об'єму пухлини:   a X b Х с Х  0,523 =  см3  (а – довжина, b – ширина, с - висота).

б) етапне обстеження
Метою етапного обстеження є:

  • визначення відповіді на призначене лікування

Для оцінки відповіді рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

в) заключне обстеження
Метою заключного обстеження є:

  • визначення ремісійного статусу

Для оцінки ремісійного статусу рекомендується застосовувати методи, які використовувались при первинній діагностиці (для коректного порівняння).

Стадіювання (Дивись Додаток 1)

Стратегія лікування (План лікування дивись Додаток 2)

У всіх випадках рекомендоване первинне оперативне втручання.

У пацієнтів із I стадією захворювання після повного видалення пухлини, при нормалізації рівня пухлинних маркерів, лікування завершується.
У пацієнтів із II стадією після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії. Пацієнти, у яких після закінчення 4 блоків спостерігається повна ремісія (нормалізація рівня пухлинних маркерів, відсутність резидуальної пухлини за даними променевих методів обстеження), лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, виявленні методами променевої діагностики залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини – призначається ще 2 блоки аналогічної ХТ. Пацієнти, у яких після закінчення 6 блоків спостерігається повна ремісія, лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, чи виявленні залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини – призначається терапія другої лінії.
У пацієнтів із III - IV стадією після первинної операції/біопсії проводиться 4 блоки хіміотерапії та повторна операція (з одночасним чи послідовним видаленням метастатичних вогнищ). При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини – призначається ще 2 блоки аналогічної ХТ. Пацієнти, у яких після закінчення 6 блоків спостерігається повна ремісія, лікування завершується. При утриманні чи наростанні рівня пухлинних маркерів, чи виявленні залишкової пухлини, рекомендована операція повторного огляду. При підтвердженні ремісії - лікування завершується, при виявленні життєздатної пухлини – призначається терапія другої лінії.

Оперативне лікування

Хірургічне лікування є обов’язковим компонентом. Оперативному лікуванню в ранні терміни підлягають і діти з доброякісними герміногенними пухлинами, через високу ймовірність іх малігнізації.
При екстрагонадному розміщенні пухлини, первинне оперативне втручання передбачає: а) повне, або часткове видалення пухлини, уражених лімфовузлів; б) у випадку неоперабельності – біопсію пухлини і реґіонарних лімфатичних вузлів. пухлина видаляється єдиним блоком із оточуючими тканинами та клітковиною. Краї резекції, підозрілі на пухлинні залишки місця, підозрілі на уражені лімфовузли беруть на біопсію.
При пухлинах яєчок виконують орхфунікулектомію, при підтвердженні ураження лімфатичних вузлів – здухвинно-пахову лімфаденектомію. Лімфаденектомія заочеревинних лімфовузлів у дітей не проводиться, оскільки не покращує віддалених результатів.

При пухлинах яєчників проводять:

  1. субкапсулярне видалення пухлини, або оваріоектомія з субопераційною експрес-біопсією;
  2. при підтвердженні злоякісного процесу додатково проводиться тубоваріоектомія і оментектомія при ураженні великого сальника;
  3. при наявності макроскопічних підозрілих на пухлинні змін в другому яєчнику, виконується його біопсія, при підтвердженні – його видалення;
  4. рекомендується біопсія і видалення уражених реґіонарних лімфовузлів.

Метастатичні вогнища повинні видалятись після 4 блоків хіміотерапії, якщо це можливо та не приводить до інвалідизації пацієнта. 

!NB. Для встановлення повноти ремісії рекомендовано проведення операції повторного огляду. Під час операції видаляються та беруться на дослідження усі підозрілі на пухлинні залишки тканини, підозрілі на уражені лімфатичні вузли.


Хіміотерапія

У дітей з неоперабельними формами герміногенних пухлин, чи при необхідності проведення травматичних інвалідизуючих операцій, на першому етапі лікування (після верифікації) проводять неоад’ювантну хіміотерапію.

У запропонованій лікувальній програмі рекомендовано застосовувати блок «РЕВ» як для неоад’ювантної, так і для ад’ювантної ХТ. Схему хіміотерапевтичних блоків дивись Додаток 2.

Умови для початку блоків ПХТ

1. Задовільний загальний стан (індекс Карновського більше 50).
2. Відсутність гострого інфекційного процесу.
3. Лейкоцити більше 2 х 109/л, гранулоцити більше 0,5 х 109/л.
4. Тромбоцити більше 50 х 109/л.
5. Гемоглобін більше 70 г/л.
6. Кліренс креатиніну не менше 70 мл/хв/1,73м2.

Особливості дозування:

Дітям віком менше 2 років проводять перерахунок доз препаратів на кілограм маси тіла (1 м2 = 30 кг).

Рекомендовані інтервали між блоками – 21 день (від дня 1 попереднього блоку до дня 1 наступного). Допускається затримка наступного блоку на 1 тиждень (у зв’язку із токсичністю). У такому випадку модифікація доз препаратів у наступних блоках не проводиться.

Модифікація доз препаратів в залежності від токсичності.

  • Ототоксичність вище 2 ступеня: заміна цисплатини на карбоплатин 600 мг/м2 в/в.
  • Нефротоксичність вище 1 ступеня, або кліренс креатиніну менше 50 мл/хв/1,73м2:  цисплатин призначається 3 дні, а не 5.

Додаток 1. Стадіювання (CCG/POG)

Герміногенні пухлини яєчників

Стадія

Характеристика

I

Пухлина обмежена одним чи двома яєчниками. Капсула яєчника не уражена. Пухлинні клітини в перитонеальній рідині не визначаються.

II

Пухлина виходить за межі капсули яєчника, видалена повністю, або частково, залишкова пухлина ≤ 1,5 см в діаметрі. Реґіонарні л/в 1 порядку уражені, але ≤ 2 см в діаметрі. Пухлинні клітини в перитонеальній рідині не визначаються.

III

Пухлина не видалена, або видалена частково, залишкова пухлина > 1,5 см. Метастатичне ураження реґіонарних л/в 1 порядку (розмір > 2,0 см) і/або метастази в ретроперитонеальні л/в, в процес втягнуті суміжні органи (сечовий міхур, кишечник, сальник і ін.). Пухлинні клітини визначаються в перитонеальній рідині.

IV

Відділені метастази (печінка, легені, кістки та ін.).


Герміногенні пухлини яєчок

Стадія

Характеристика

I

Пухлина обмежена яєчком. Пухлина повністю видалена, регіонарні л/в не уражені, пухлинні маркери в межах норми, або нормалізуються в післяопераційному періоді.

II

Пухлина проростає оболонки яєчка, але видалена повністю. Поширюється по сім’яному канатику ≤ 5 см від проксимального кінця, або метастазує в ретроперитонеальні л/в, їх розміри ≤ 2 см в діаметрі і/або підвищений рівень пухлинних маркерів в післяопераційному періоді.

III

Масивне ураження ретроперитонеальних л/в, , їх розміри > 2,0 см.

IV

Відділені метастази (печінка, легені, кістки та ін.).


Злоякісні герміногенні пухлини позагонадної локалізації


Стадія

Характеристика

I

Пухлина повністю видалена, регіонарні л/в не уражені, пухлинні маркери в межах норми, або нормалізуються в післяопераційному періоді.

II

Пухлина видалена повністю чи частково, з невеликим залишковим компонентом, але є ураження реґіонарних л/в.

III

Пухлина видалена частково, з великим залишковим компонентом, або неоперабельна.

IV

Відділені метастази (печінка, легені, кістки та ін.).



Додаток 2. План лікування

2

Режим хіміотерапії «РЕВ»

Цисплатин                             20 мг/м2/день 1-5 дні як 1 годинна в/в інфузія
Етопозид                                100 мг/м2/день 1-5 дні як 1 годинна в/в інфузія
Блеоміцин                              15 мг/м2/день 1 день як коротка болюсна інфузія

Для дітей молодших 12 місяців:
Цисплатин          0,7 мг/кг
Етопозид   3 мг/кг
Блеоміцин 0,5 мг/кг

Додаток 3. Критерії оцінки відповіді


Ремісійний статус

Первинна пухлина

Метастази

Повна відповідь (ПВ)

Відсутність пухлини

Відсутність пухлини Пухлинні маркери в нормі

Часткова (неповна) відповідь (ЧВ)

Зменшення пухлини більше ніж на 50 %, всі метастази зменшились більше ніж на 50 %, не виявляється нових вогнищ, зменшились рівні пухлинних маркерів.

Стабілізація (С)

Зменшення пухлини та метастатичних вогнищ менше ніж на 50 %, не виявляється нових вогнищ, зменшились, аде не змінились рівні пухлинних маркерів.

Прогресування (П)

Нові пухлинні вогнища, розростання пухлинного вогнища більше, ніж на 25%, збільшується рівень пухлинних маркерів.


Додаток 4. Диспансерне спостереження

Вид обстеження

1-й рік

2-й рік

3 - 5-й роки

Антропометрія

Кожен місяць

Кожні 4 міс

Кожні 6 міс

Клінічне обстеження
(при ураженні куприка – ректальне обстеження)

Кожен місяць

Кожні 2 міс

Кожні 3 міс

УЗД

Кожен місяць

Кожні 2 міс

Кожні 3 міс

КТ/МРТ з контрастом

Кожні 2 міс

Кожні 4 міс

Кожні 6 міс

Аудіограма, ЛОР

Кожні 6 міс

Кожні 6 міс

Кожні 6 міс

Лабораторне обстеження
(кліренс креатиніну, Mg, P)

Кожен місяць

Кожні 4 міс

Кожні 6 міс

Пухлинні маркери

Кожен місяць

Кожні 4 міс

Кожні 6 міс


Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко



ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров’я України
_______________ № ______


КЛІНІЧНИЙ ПРОТОКОЛ ЛІКУВАННЯ
ПУХЛИН ПЕЧІНКИ У ДІТЕЙ
(гепатобластома, печінково-клітинний рак)
МКХ 10 – С.22

Покази до  застосування.

  • Діти до 18 років.
  • Пухлина печінки (гепатобластома, печінково-клітинний рак).

Загальні принципи будови протоколу.

  1. Діагностичні дослідження.

Всі діти віком менше 16 років із підозрою на первинну пухлину печінки підлягають діагностичній біопсії (див. розділ хірургії ).

  1. Оцінка розповсюдження пухлини до лікування (PRETEXT). Під час виконання діагностичних досліджень необхідно здійснити ретельну оцінку ступеня розповсюдження пухлини відповідно до категорій PRETEXT. Всім хворим повинна бути виконана КТ легень для документування присутності або відсутності легеневих метастазів, що дозволяє одразу ж віднести хворих до відповідної групи ризику.
  2. Перший курс хіміотерапії. Загальна лікувальна стратегія базується на передопераційній хіміотерапії. Всі хворі, незалежно від групи ризику, до якої вони віднесені, розпочинають лікування з монохіміотерапії цисплатином.
  3. Подальше лікування. Подальше лікування залежить від категорії ризику. Пацієнти із гепатобластомою (ГБ) стандартного ризику отримують «PLADO». Хворі, що віднесені до високої групи ризику, продовжують лікування за хіміотерапевтичним режимом «Супер PLADO».
  4. Відтерміноване хірургічне втручання. Наприкінці передопераційного курсу хіміотерапії встановлюється можливість виконання визначальної резекції пухлини. У випадку, коли пухлина «відповідає» на хіміотерапію, проте залишається неоперабельною після завершення передопераційного курсу, хірургічне втручання може бути відкладене до повного завершення хіміотерапевтичної програми.
  5. Післяопераційна хіміотерапія. Після відтермінованого хірургічного втручання всі пацієнти продовжують таку ж хіміотерапію, як і передопераційну до повного завершення всього курсу.

Об’єм обстежень.

  • Морфологічне (пункційна чи відкрита біопсія) з гістологічним, цитологічним, цитохімічним дослідженням.
  • Визначення місця, розмірів, поширеності первинного вогнища (КТ, МРТ, ангіографія).
  • Виявлення можливих метастазів (кістковий мозок з 3 точок – гістологія/цитологія; УЗД, КТ).
  • Визначення функцій основних органів
    • Загальний аналіз крові
    • Біохімічний аналіз крові ( креатинін, сечовина, білок, трансамінази, ЛДГ, ЛФ, кліренс креатиніна)
    • Альфа-ФП, ХГТ.
    • Функція серця (ЕхоКС).
    • Спірографія
    • Серологія крові (ВІЛ, гепатит, цитомегаловірус, герпес)

Визначення категорій ризику.

«Стандартний ризик» - хворі із одиночним, або множинними пухлинами, що уражають щонайбільше 3 сектори печінки – PRETEXT категорії I, II та III, повністю обмежені печінкою (без метастазів у легенях за даними КТ та у відсутності поза печінкового розповсюдження, тобто без V, P, E, M – див. PRETEXT категорії).

«Високий ризик» - хворі із пухлинами, що уражають: а) всі 4 печінкові сектори (PRETEXT категорії IV) та/або наявність позапечінкового розповсюдження (метастази та/або одне з V, P, E або M);
- хворі із печінково-клітинним раком.

«Легеневі метастази» - всі безсумнівні легеневі вогнища, що документовані рентгенографічно, або легеневою КТ як метастази пухлини. У випадку розбіжностей між даними рентгенографії та КТ слід негайно звернутися до провідних спеціалістів галузі.

Оцінка розповсюдження  пухлини до лікування (категорія PRETEXT).

Категорія PRETEXT уявляє собою систему опису розповсюдження пухлини до початку будь-яких лікувальних заходів. Також вона служить для віднесення пацієнтів до певної групи ризику.
Анатомічно та функціонально права та ліва доля печінки є окремими. Кожна доля розділяється на 2 сектори. Ліва доля складається із лівого латерального сектору (сегменти 2 та 3 за Couinaud) та лівого медіального (4 сегмент та ліва частина 1-го). Права доля печінки складається із правого заднього сектору (сегменти 6 та 7) та правого медіального сектору (сегменти 5,8 та права частина 1-го).

Категорії PRETEXT

            Номер категорії PRETEXT відображає кількість секторів, які уражені (або вільні від пухлини):

PRETEXT I     Три суміжних сектори вільні, один – уражений.
PRETEXT II    Два суміжних сектори вільні, два – уражені.
PRETEXT III   Два несуміжних сектори або лише один сектор вільні, в останньому випадку – три сектори уражені.
PRETEXT IV  Немає секторів, вільних від пухлини, всі чотири сектори уражені.

Важливо розрізнити між фактичним ураженням та стисненням сегменту печінки. Теж саме стосується розповсюдження в судини.

Розповсюдження

V - вказує на розповсюдження в vena cava та/або в три печінкові вени.

Р - вказує на розповсюдження в основний та/або праве та ліве плече ворітної вени.

Е - поза печінкове ураження за виключенням Р та V, яке зустрічається рідко та має бути підтверджено гістологічно.
Збільшення лімфатичних вузлів, зареєстроване при рентгенологічному дослідженні не є підставою для переведення хворого в групу високого ризику.

„М”: вказує на наявність віддалених метастазів.

Об’єм пухлини

Об’єм пухлини визначається як добуток трьох максимальних перпендикулярних діаметрів.

            При формулюванні діагнозу необхідно вказувати наступну інформацію:

PRETEXT - I – IV, розповсюдження - V,P,E та М, об’єм пухлини.

Під час протипухлинної терапії контроль може здійснюватись за допомогою звичайних фізикальних методів дослідження, визначення рівню ?-FP та УЗД органів черевної порожнини. Оцінка розповсюдження пухлини необхідна при визначенні діагнозу та перед відтермінованою операцією для планування об’єму оперативного втручання та його доцільності.
Розрив пухлини не є причиною для переводу пацієнта до групи „високого ризику”. Класифікація має проводитись згідно з категорією PRETEXT.

Принципи хірургічного втручання.

Діагностична хірургічна біопсія необхідна для всіх пацієнтів:

  1. для визначення характеру пухлини;
  2. збір матеріалу, який може ретроспективно надати прогностичну інформацію.

Матеріал для дослідження може бути отриманий як за допомогою аспіраційної біопсії спеціальними голками (типу Менчьжині), так і шляхом крайової резекції міні лапаротомію або при лапароскопії. Матеріал повинен бути взятий як найменш з 3 ділянок. Міні лапаротомія дозволяє хірургу взяти більше матеріалу з різних місць та краще контролювати кровотечу. Тонкоголкова біопсія не проводиться.

Відтерміноване оперативне втручання – загальні принципи.

  • Основна мета оперативного втручання є повне видалення пухлини. Якщо це неможливо, то краще утриматись від оперативного втручання та обрати іншу тактику.
  • Хірурги та анестезіолог повинні мати великий досвід в проведенні таких оперативних втручань.
  • При проведенні оперативного втручання обов’язковим є наявність сучасного устаткування.
  • Мають бути оптимальні умови для оптимального післяопераційного догляду.
Трансплантація печінки.

Трансплантація рекомендована якщо:
а) після проведення стандартного курсу хіміотерапії пухлина не може бути видалена повністю без видалення печінки;
б) немає остаточних даних позапечінкового „місцевого” розповсюдження;
в) немає КТ даних за наявність метастазів в легені (дослідження кісток та мозку є додатковими).

Хірургія метастазів в легені.
Наявність метастазів легень після поліхіміотерапії є показанням для оперативного втручання при можливості виконання такої операції. Очікуваним результатом є повне видалення метастазів. Припустима двобічна торакотомія

Відповідь пухлини на лікування та критерії оцінки рецидиву.

Повна відповідь: немає ознак наявності пухлини та рівень α-FP в нормі.
Часткова відповідь: будь-яке зменшення розмірів пухлини, а також зменшення рівню α-FP, >1 log  нище рівня, визначеного при первинному обстеженні.
Стабілізація: розміри пухлини без змін та рівень  α-FP на тому ж рівні, що до лікування або зниження < 1 log.
NB: іноді фактичний розмір пухлини не змінюється у відповідь на терапію, але рівень α-FP зменшується. Така реакція не є стабілізацією процесу.
Прогрес захворювання: зафіксоване збільшення одного або більше розмірів пухлини та/або збільшення рівню α-FP (послідовне 1-2 тижневе визначення) навіть без клінічних (фізикальних та радіологічних методів) доказів збільшення пухлини.

Критерії ремісії.

  • Відсутність будь-яких ознак наявності пухлини ( відсутність ознак пухлини при виконанні УЗД та КТ)
  • Відсутність метастазів в легені при рентгенологічному дослідженні органів грудної клітки. При виникненні будь-яких сумнівів необхідно виконати КТ.
  • Рівень α-FP знижений до норми.

Рецидив.
При виявленні рецидиву рекомендовано виконання біопсії. Однак, безсумнівна наявність рецидиву та збільшення α-FP при послідовному його вимірюванні (3 рази з інтервалом в тиждень) може бути альтернативою біопсії. Але при нормальному рівні α-FP виконання біопсії необхідне.

Хіміотерапевтичні режими для хворих стандартного ризику

Режим PLADO
Доопераційна фаза – починається на 15 день після першого CDDP. Пацієнт отримує режим, який складається з 5 курсів комбінації цисплатина та доксорубіцина (має назву PLADO), застосовується кожні 21 день. Початкова реакція пухлини оцінюється до початку другого PLADO, тобто до 36 дня. При стабілізації (змін розмірів пухлини нема і рівень α-FP без змін) або прогресуванні вирішують питання про радикальну операцію або зміну на високодозний циклофосфан . Зверніть увагу, що іноді фактичний об’єм пухлини не змінюється у відповідь на терапію, але зменшується рівень α-FP, це не повинно розцінюватись як стабілізація процесу і необхідно продовжувати попередньо обрану терапію. Пацієнти, у яких зафіксовано відповідь пухлини на хіміотерапію продовжують отримувати курси PLADO доопераційної фази, після якої вирішується питання про можливість оперативного втручання.

Відтермінована операція.
Якщо пухлина є „операбельною” пацієнту виконується відтермінована операція. Якщо пухлина залишається „неоперабельною”, але є відповідь пухлини на лікування пацієнт отримує ще 2 курси PLADO.Якщо після п’яти курсі PLADO (плюс перший CDDP) пухлина лишається „неоперабельною” пацієнту виконується трансплантація печінки або проводять курс високодозного циклофофану. Якщо після перших трьох курсів PLADO (плюс перший CDDP) пухлина неоперабельна і більше не відповідає на PLADO (див. критерії стабілізації), пацієнту проводять хіміотерапію з використанням високодозного циклофосфану.

Післяопераційна фаза – пацієнти, яким провели три курси PLADO, успішно виконали операцію отримують два післяопераційних PLADO, але якщо пацієнт отримав п’ять курсів PLADO та після цього була проведена радикальна операція, подальша хіміотерапія не проводиться.

Закінчення хіміотерапії.

Хіміооротерапію закінчують після проведення першого  CDDP та п’яти курсів PLADO.

Проведення Хіміотерапії.
Перше введення цисплатину:
Цисплатин 80 мг/м2 /добу в/в  инфузія  24 години.

Режим PLADO

Цисплатин 80 мг/м2 /добу в/в  инфузія протягом 24 години в перший день.
Доксорубіцин 30мг/м2/добу в/в  инфузія протягом 48 години на другий день, загальна доза складає 60мг/м2 /добу.
Ця комбінація проводиться на протязі 3 діб з інтервалом 21 добу і не більше п’яти курсів.

День1                         0 прегідратація перед цисплатином
                                 12 початок інфузії цисплатину

День 2                        36 закінчення інфузії цисплатину
                                 початок постгідратації після цисплатину
                                 початок інфузії доксорубіцину

День 3                        60 закінчення постгідратації після цисплатину

День 4                        84 закінчення інфузії доксорубіцину


Прегідратація перед цисплатином:
125 мл/м2 /год на протязі 12 годин
Глюкозa 2.5%/ Натрію хлорид 0.45% +
Калія хлорид 10 mmol / 500ml
Магнія сульфат 2mmol / 500ml
Кальція глюконат 1.5mmol / 500ml

Початок інфузії цисплатину:
а) Цисплапин 80 мг/м2 до 120 мл глюкоза 2.5%/ NaCl 0 / 45%  на протязі 24 годин зі швидкістю 5мл/год
паралельна інфузія:
б) 120 мл/м2 /год на протязі 24 годин
глюкозa 2.5%/ NaCl 0.45% +  30мл маніт 20% / 500мл
Калія хлорид 10 ммоль / 500мл
Магнія сульфат 2ммоль / 500мл
Кальція глюконат 1.5ммоль / 500мл

Постгідратація після цисплатину:
125 мл/м2 /год на протязі 12 годин
глюкозa 2.5%/ NaCl 0.45% +
Калія хлорид 10 ммоль / 500мл
Магнія сульфат 2ммоль / 500мл
Кальція глюконат 1.5ммоль / 500мл

Обов’язковим є ведення водного балансу.
При затримці сечі до 400 мл/м2 за кожні 6 годин - фуросемід 0.5 – 1 мг/кг в/в.

Необхідне призначення протиблювотних засобів.

            Доксорубіцин 30мг/м2/добу в/в  инфузія  48 години, загальна доза складає 60мг/м2 /добу.
Доксорубіцин 30мг/м2/24год застосовують, як непереривну інфузію через центральний венозний катетер на протязі 48 годин, одразу ж після закінчення інфузії цисплатину. Швидкість введення доксорубіцину має бути постійною на протязі 48 годин. Препарат має бути захищений від сонячних променів. Як виняток, при неможливості постановки центрального венозного катетера у маленьких дітей, добова доза препарату може бути введена за декілька годин.

Модифікація доз.
Для дітей маса тіла яких менш 5кг: перша доза цисплатину 1.7мг/кг, при задовільному перенесенні доза збільшується до 2.6мг/кг.
Перша доза доксорубіцину 0.7мг/кг при задовільному перенесенні доза збільшується до 1мг/кг.

            Для дітей маса тіла яких від 5 до 10кг: доза цисплатин 2.6мг/кг, доза доксорубіцину 1мг/кг.
Об'єм інфузійної терапії має бути змінений в залежності від ваги та віку.

Хіміотерапевтичні режими для хворихвисокого ризику

            Після встановлення діагнозу всі пацієнти отримують доопераційну хіміотерапію. Діти, які віднесені до групи „високого ризику” будуть лікуватися за інтенсивним режимом, яке складається з застосування карбоплатин, цисплатин та доксорубіцин, з попереднім введенням цисплатин.

            Доопераційна фаза – складається з почергових введень цисплатину в 1, 29, 57 та 85 дні та комбінації карбоплатин/доксорубіцин  в 15, 43, та 71 дні. Цисплатин повинен вводитись незалежно від показників крові. Відповідь на лікування буде оцінюватись перед днями 29, 57, 85 та перед оперативним втручанням.

            Відтермінована операція – має бути виконана на протязі трьох тижнів після 85 дня доопераційної хіміотерапії. Однак, при можливості виконання, оперативне втручання може бути і після двох циклів карбоплатини/доксорубіцину (після дня 43). Якщо оперативне втручання неможливе після 85 дня доопераційної фази, але є відповідь пухлини на хіміотерапію, пацієнт продовжує лікування: два карбоплатин/доксорубіцин почергово з одним цисплатином.Можливість виконання оперативного втручання має бути розглянута на протязі подальшої хіміотерапії. Всі пацієнти отримують на більше п’яти курсів карбоплатин/доксорубіцин та п’яти курсів цисплатину.

            Післяопераційна хіміотерапія – після відтермінованої операції хворі продовжують отримувати ще два курси карбоплатини/доксорубіцину та один цисплатину.


Загальні принципи підтримуючої терапії.

Режим, розроблений для „високого ризику” досить інтенсивний, який включає в себе застосування цисплатину під час мієлотоксичної фази та слідуючого пульс карбоплатин/доксорубіцин. Підтримуюча терапія має бути направлена на запобігання надмірної токсичності та дотримання строків введення хіміопрепаратів:

  • обов’язковим є наявність центрального венозного катетера
  • якщо вага тіла дитини менша 10кг, доза препарату розраховується на кг.
  • при порушенні функції нирок, доза карбоплатини має бути розрахована за допомогою формули Калверта (див. нижче), при неможливості визначення кліренсу креатиніну перша доза карбоплатини має бути зменшена на 25%. Якщо не буде відмічено таких ускладнень, як фібрильна нейтропенія та тромбоцитопенія з геморагічним синдромом, наступна доза може бути введена повністю. Також використовуються КСФ, якщо після першого курсу карбоплатин/доксорубіцин виникли такі ускладнення, як довготривала нейтропенія (незалежно від виникнення гіпертермії), яка затримала початок наступного курсу карбоплатин/доксорубіцин. КСФ застосовують в дозі 5 мкг/кг, через 24 години після закінчення введення цисплатину. Застосування КСФ припиняють за 48 годин до наступного введення карбоплатину/доксорубіцину.

Цисплатин 80мг/м2 в/в  инфузія  24 години в день 1,29,57,85 в доопераційній фазі та на 15 день в післяопераційній фазі. Цисплатин застосовується незалежно від показників периферичної крові.

            Карбоплатин 500мг/м2  в/в 1 годину в дні 15, 43, 71 в доопераційній фазі та після оперативного втручання в день 0 та 29. При порушенні функції нирок, доза карбоплатина має бути розрахована за допомогою формули Калверта:

Доза (mg)= target AUC (mg/ml.min) x [GFR (ml/min) + (0.36 x BW (Kg))]
де AUC є 6.25 mg/mL.min
(AUC = поверхнятіла)
 (BW = масатіла)

Доксорубіцин 60 мг/м2  як 48 год інфузія яка починається одразу після карбоплатина в 15,43,71 дні доопераційної фази та як тільки дитина одужає після оперативного втручання CARBO в день 1 та 29.

Введення цисплатину.

Прегідратація перед цисплатином:
125 мл/м2 /год на протязі 12 годин
Глюкозa 2.5% + Натрію хлорид 0.45%
Калія хлорид 10 mmol / 500ml
Магнія сульфат 2mmol / 500ml
Кальція глюконат 1.5mmol / 500ml

Початок інфузії цисплатину:
а) Цисплапин 80 мг/м2 до 120 мл глюкоза 2.5%/ NaCl 0 / 45%  на протязі 24 годин зі швидкістю 5мл/год
паралельна інфузія:
б) 120 мл/м2 /год на протязі 24 годин
Глюкозa 2.5% + Натрію хлорид 0.45%+ 30мл маніт 20% / 500мл
Калія хлорид 10 ммоль / 500мл
Магнія сульфат 2ммоль / 500мл
Кальція глюконат 1.5ммоль / 500мл

Постгідратація після цисплатину:
125 мл/м2 /год на протязі 12 годин
Глюкозa 2.5% + Натрію хлорид 0.45%
Калія хлорид 10 ммоль / 500мл
Магнія сульфат 2ммоль / 500мл
Кальція глюконат 1.5ммоль / 500мл

Обов’язковим є ведення водного балансу. При затримці сечі до  400 мл/м2 за кожні 6 годин, фуросемід 0.5 – 1 мг/кг в/в.

Карбоплатин вводиться з 5%глюкозою, 80 мл/м2 або 4мл/кг для новонароджених та дітей, у яких маса тіла менше 10кг. Вводити на протязі 1 години. Негайно після закінчення карбоплатину починається доксорубіцин.   Доксорубіцин вводиться непреривною інфузією через центральний венозний катетер на протязі 48 год. Швидкість введення має бути однакова на протязі 48 годин, в зв’язку з чим Доксорубіцин вводиться на окремому лініоматі на 5% глюкозі на мінімальному об’ємі. Препарат має бути захищен від сонячного світла.

Перед кожним введенням  карбоплатина/доксорубіцина кількість нейтрофілів має бути більш 1000/мм3   та тромбоцитів більше 100000/ мм3.
Необхідне призначення протиблювотних засобів.
Для новонароджених менш 5кг перша доза цисплатини 1.7мг/кг, при доброму перенесенні доза збільшується до 2.6мг/кг. Перша доза доксорубіцину 1.34мг/кг на протязі 48год, при доброму перенесенні доза збільшується до 2мг/кг. Перша доза карбоплатину 11.5мг/кг  при доброму перенесенні доза збільшується до 16.6мг/кг.

Для дітей маса тіла яких від 5 до 10кг:
-           цисплатин - 2.6мг/кг.
-           карбоплатин - 16.6мг/кг
-           доксорубіци 1мг/кг/добу 2 доби, 2мг/кг протягом 48 годин.
Об'єм інфузійної терапії повинен бути змінений в залежності від ваги та віку.

 

Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко


ЗАТВЕРДЖЕНО
Наказ Міністерства охорони здоров’я України
_______________ № ______


Клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей
МКХ 10 – С.49
МКХ 10 – С.48

Саркоми м'яких тканин – гетерогенна група злоякісних пухлин, первинно розташованих в м'яких тканинах та маючих переважно мезенхімальне походження.   Це 4-та за частотою група солідних пухлин дитячого віку (після пухлин ЦНС, лімфом та нейробластом). Співвідношення хлопців та дівчат 1,5:1. Розподіл за локалізацією пов'язаний з гістологічним типом, наприклад рабдоміосаркоми переважно локалізуються в області голови/шії та урогенітальній зоні.
В дитячому віці переважає рабдоміосаркома (РМС) (близько 60% випадків), яка поділяється на наступні гістологічних варіанти: ботріоїдна, веретено-клітинна та альвеолярна.
Клінічна картина та важкість симптомів залежать перед усім від локалізації та розповсюдженості пухлини. У пацієнтів з пухлинами голови/шиї перебіг захворювання може розпочинатися майже безсимптомно (наприклад, пухлина орбіти спочатку у вигляді не болючого екзофтальму), а при параменінгеальній локалізації з внутришньочерепним розповсюдженням мати різноманітну симптоматику у вигляді болю, набряку, закладення носу та носових пазух, парезу черепно-мозкових нервів (ІІІ, ІV,VІ,VІІ) нудоти/блювоти. Пацієнти з пухлинами урогенітальної зони можуть мати біль у животі, гематурію, дизурію, кишкову непрохідність, набряк яєчок тощо, в той час як пухлини кінцівок маніфестують болючим чи не болючим збільшенням об'єму м'яких тканин ураженої ділянки.
Наведений клінічний протокол лікування сарком м'яких тканин у дітей складені з урахуванням визнаних європейських протоколів лікування не метастатичних форм сарком м'яких тканин у дітей EpSSG RMS 2005 (рабдоміосаркома, недиференційована саркома, ектомезенхімома), EpSSG NRSTS 2005 (синовіальної саркома, саркоми м'яких тканин «дорослого типу»), CWS-96 (ПНЕП). Ці протоколи були створені на основі досвіду трьох кооперативних груп, що працюють у Європі з питань лікування сарком м'яких тканин у дітей: CWS (Німеччина), AIEOP STSC (Італія), SIOP MMT(Великобританія). В залежності від групи ризику тривале виживання хворих в наведених дослідженнях складає для групи хворих низького ризику  до 93 %, стандартного ризику – 70 %, високого ризику до 50 %, дуже високого ризику - 25 – 31.

Обстеження перед початком лікування

  1. Морфологічне (пункційна чи відкрита біопсія) з гістологічним та імуно- гістотохімічним дослідженнямі біопсійного чи операційного матеріалу ( у разі первинної операції). Показана біопсія збільшених периферичних лімфовузлів, якщо це необхідно для стадіювання процесу або планування променевої терапії. Біопсійний або операційний матеріал (нативний чи парафінові блоки) має бути направлений для проведення молекулярно-генетичного дослідження до Національного інституту раку з метою визначення химерних генів PAX-FKHR (корелюють з хромосомними транслокаціями t(1;13), t(2;13), що притаманні альвеолярній рабдоміосаркомі) методом ПЛР або FISH. У випадку коли пухлина має морфологічні ознаки ембріонального типу рабдоміосаркоми, але визначаються вищезгадані хромосомні транслокаціїї, ці пухлини відносять до змішаного типу. Хворі із змішаним типом РМС лікуються за схемами для альвеолярної РМС.
  2. Визначення місця, розмірів, поширеності первинного вогнища - КТ та/або МРТ з внутрішньовенним контрастуванням.. Обов'язковим є визначення трьох найбільших розмірів пухлини (сагітальній, коронарний та аксіальний).
  3. УЗД органів черевної порожнини та підозрілих на ураження лімфатичних вузлів.
  4. Рентгенографія органів грудної порожнини в 2-х проекціях.
  5. КТ грудної, черевної порожнини та малого тазу.
  6. Пункція кісткового мозку з 3-х точок та трепан біопсія (в разі встановлення діагнозу РМС або ПНЕП).
  7. Остеосцинтіграфія.
  8. Загально клінічні лабораторні та інструментальні дослідження
  9. -   загальний аналіз крові;
    -   біохімічне дослідження крові (креатинін, сечовина, білок, трансамінази, ЛДГ, ЛФ, кліренс креатиніну);
    -   дослідження ліквору (цитоспін) при підозрі на ураження ЦНС;
    -   функція серця (ЕКГ, ЕхоКГ);
    -   спірографія (при ураженні легенів);
    -   серологічне дослідження крові на гепатиті, цитомегаловірус, віруси герпеса;
    -   динамічна реносцинтіграфія (при порушенні функції нирок).

Прогностичні фактори та розподіл хворих за групами ризику для РМС
Всі хворі з РМС розподіляються на 4 групи ризику в залежності від нижче вказаних прогностичних факторів: низького, стандартного, високого та дуже високого. В свою чергу кожна група має певну кількість підгруп (всього 8 від А до Н).

Фактори прогнозу для РМС:
1) гістологічний варіант:
- сприятливіий(ембріональна, веретено-клітинна, ботріоїдна),
- несприятливіий (всі альвеолярні пухлини, включаючи солідно-альвеолярний варіант);
2) післяхірургічна стадія (група в залежності від IRS-стадії (I, ІІ або ІІІ);
3) локалізація:
- сприятлива (орбіта, урогенітальна зона, в т.ч. паратестикулярні пухлини та піхва, матка, голова та шия не параменінгеальні),
- несприятлива (всі інші локалізації - урогенітальна зона, в т.ч. сечовий міхур, та простата, голова та шия – параменінгеальні пухлини, кінцівки, інші локалізації);
4) ураження лімфатичних вузлів (є чи ні);
5) розмір пухлини та вік дитини на момент встановлення діагнозу:
- сприятливий -  розмір пухлини (в найбільшому вимірі) < 5 см та вік < 10 років
- несприятливий - розмір пухлини (в найбільшому вимірі) ≥ 5 см та вік  = 10 років.

Розподіл хворих за групами ризику

Група ризику

Під-
група

Гістологія

IRS-стадія

Локалізація

Лімфо-
  вузли

Розмір/Вік

Низький ризик

A

сприятлива

І

Всі

N0

сприятливий

Стандартний ризик

B

сприятлива

І

Всі

N0

несприятливий

C

сприятлива

ІІ, ІІІ

сприятлива

N0

Всі

D

сприятлива

ІІ, ІІІ

несприятлива

N0

сприятливий

Високий ризик

E

сприятлива

ІІ, ІІІ

несприятлива

N0

несприятливий

F

сприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N1

Всі

G

несприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N0

Всі

Дуже Високий ризик

H

несприятлива

І, ІІ, ІІІ

Всі

N1

Всі


Прогностичні фактори для не-РМС

  1. Гістологічний варіант та ступінь злоякісності процесу (G – для сарком м'яких тканин «дорослого типу» є обов?язковим).
  2. Післяхірургічна стадія (група в залежності від IRS-стадії (I, ІІ або ІІІ) – див. додаток;
  3. Ураження лімфатичних вузлів (є чи ні);
  4. Розмір пухлини на момент встановлення діагнозу:
  5. - сприятливий -  розмір пухлини (в найбільшому вимірі) < 5 см;
    - несприятливий - розмір пухлини (в найбільшому вимірі) ≥ 5 см.
    Хворі, у яких визначаються пухлинні клітини в плевральній або перитоніальній рідині отримують лікування для метастатичних форм сарком м'яких тканин (для ІV стадії).

Терапевтичні програми
Метою стандартизованої терапії має бути гарантія достатнього локального та системного контролю, для цього хворим з саркомами м'яких тканин проводиться хіміотерапія, хірургічне втручання та променева терапія. Тривалість проведення терапевтичної програми залежить від розмірів пухлини, її розповсюдженості, гістологічного варіанту, локалізації, віку дитини і пов'язаної з цим резектабельності.

Режими хіміотерапії РМС
Умови початку кожного курсу хіміотерапії:

  1. рівень лейкоцитів 2,0 x 109/л або нейтрофілів 1,0 x 109/л ;
  2. рівень тромбоцитів 80 x 109/л;
  3. відсутність порушень функції внутрішніх органів.

Щотижневе введення вінкристину проводиться незалежно від рівня панцитопеніїї при загальному задовільному стані пацієнта.

Група низького ризику

1

Дози і тип введення препаратів у схемі VА


Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м2 в/в у вигляді болюсних ін'єкцій у 1 день на
1- 4, 7 – 10, 13 – 16, 19 -22 тижні. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR.

Актиноміцин D(AMD):

1.5 мг/м2 в/в у вигляді болюсних ін'єкцій 1 день на
1, 4, 7, 10, 13, 16, 19, 22 тижні. Разова доза не повинна перевищувати 2мг АМD.


Група стандартного ризику
Підгрупа В

1

Дози і тип введення препаратів у схемі ІVА

Іфосфамід (IFO):

З г/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна )  тижня.

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м2 в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси у разі необхідності посилюють 1,5 мг/м2 VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

Актіноміцін D(AMD):

1,5 мг/м2 в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.


Підгрупа С та D

3

Група високого та дуже високого ризику – підгрупи E - H

4


Дози і режими введення препаратів у схемі ІVАDo

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м2  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси необхідно посилити 1,5 мг/м2 VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

Іфосфамід (IFO):

3 г/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) тижня.

Адріаміцін D(ADR):

30 мг/ м2  в/в у вигляді 4-х годинної інфузії у 1 та 2 дні 1, 4, 7 та 10 тижня

Актіноміцін D(AMD):

1,5  мг/м2  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.



Підтримуюча терапія
Підтримуюча терапія призначається в групі високого та дуже високого ризику і складається з 24 тижнів:
Вінорельбін 25 мг/м2 внутрішньовенно повільно протягом 5 – 10 хвилин 1, 8, 15 день кожного 28-денного циклу.
Циклофосфамід 25 мг/м2  щоденно перорально 24 тижні.

Режими хіміотерапії не-РМС
Цикл IFO – DOXO

Іфосфамід (IFO):

3 г/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії у 1, 2, 3 дні (паралельно месна) кожного курсу.

Доксорубіцин (DОХО):

37,5 мг/ м2  в/в у вигляді 4-х годинної інфузії у 1 та 2 дні кожного курсу.


Цикл IFO (проводиться під час променевої терапії)


Іфосфамід (IFO):

3 г/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) кожного курсу.


Інтервал між курсами хіміотерапії 21 день.

Схема лікування синовіальної саркоми
Група IRS I        5 см  →  тільки операція
Не проводиться ад'ювантна ХТ та ПТ
Група IRS I        > 5 см  → 4 курси хіміотерапії IFO – DOXO, не проводиться ПТ(кумулятивна доза IFO 36 г/м2, DOXO – 300 мг/м2)
Група IRS II      5 см          3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(кумулятивна доза IFO 27 г/м2, DOXO – 225 мг/м2)
         ПТ 50.4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні після закінчення ХТ
* ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у пацієнтів молодше 10 років)
Група IRS II      > 5 см          →  3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м2, DOXO – 300 мг/м2)
          ПТ 54 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го циклів хіміотерапії
* ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад у пацієнтів молодше 10 років)
Група IRS III       3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(1, 4, 7 тиждень лікування)

різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання (в залежності від віку та первинного розміру пухлини): 

  • радикальна операція, немає ПТ
  • передопераційна ПТ 50.4 Гр, потім операція
  • післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)
  • післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)
  • консолідуюча ПT 59.4 Гр

          У випадку доброї відповіді на ХТ с 10-го тижня лікування 2 х IFO під час ПТ потім 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м2, DOXO – 300 мг/м2)

Схема лікування сарком м'яких тканин «дорослого типу» (НРСМТ)
Назва цієї групи пухлин зумовлена тим, що у дитячому віці ці пухлини зустрічаються вкрай рідко і переважно притаманні дорослим пацієнтам.
До цієї групи включаються:

  • фібросаркома (дорослий тип)
  • злоякісна шваннома, нейрофібросаркома
  • епітеліоїдна саркома
  • лейоміосаркома
  • світло клітинна саркома
  • ліпосаркома
  • частково альвеолярна саркома
  • злоякісна фіброзна гістіоцитома
  • гемангіоперицитома (дорослий тип)
  • ангіосаркома
  • дерматофібросаркома
  • мезенхімальна хондросаркома

     Провідним критерієм призначення лікування для цієї групи хворих є визначення ступеня злоякісності пухлини (G).

Група IRS I        5 см  →  тільки операція
Не проводиться ад'ювантна ХТ та ПТ
Група IRS I        > 5 см
         G1 → тільки операція
         G2 → ПТ 50.4 Гр (1.8 Гр/день)
         G3 → 3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м2, DOXO – 300 мг/м2)
ПТ 50,4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го курсів хіміотерапії
Група IRS II      N0    
G1                    тільки операція
G2-G3, 5 см → ПТ 54 Гр
G2, > 5 см       → ПТ 54 Гр
G3                 → 3 х IFO – DOXO – 2 х IFO – 1 х IFO – DOXO (кумулятивна доза IFO 48 г/м2, DOXO – 300 мг/м2)
ПТ 50,4 Гр (1.8 Гр/день), початок на 9-му тижні впродовж 4-го та 5-го курсів хіміотерапії
Група IRS III        3 курси хіміотерапії IFO – DOXO(1, 4, 7 тиждень лікування)

різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини): 

  • радикальна операція, немає ПТ
  • передопераційна ПТ 50.4 Гр, потім операція
  • післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)
  • післяопераційна ПT 54 - 59.4  Гр (“R1”)
  • консолідуюча ПT 59.4 Гр

         У випадку доброї відповіді на ХТ с 10-го тижня  2 х IFO під час ПТ потім 2 х IFO – DOXO(кумулятивна доза IFO 57 г/м2, DOXO – 375 мг/м2)

Схеми лікування  ПНЕП (примітивна нейроектодермальна пухлина)

1

Схема VAIA

1

Дози і режими введення препаратів в схемі VAIA

Вінкристин (VCR):

1,5 мг/м2  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси необхідно посилити 1,5 мг/м? VCR у 1 день 2, 3 та 5, 6 тижнів.

Іфосфамід (IFO):

3 г/м2 у вигляді 3-х годинної інфузії у 1 та 2 дні (паралельно месна) 1 тижня.

Адріаміцін D(ADR):

40 мг/ м2  в/в у вигляді 3-годинної ін фузії ? 2 у 1 та 2 дні 4 тижня

Актіноміцін D(AMD):

1,5  мг/м2  в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 тижня. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг AMD.



Схема лікування хворих з первинно метастатичними формами сарком м'яких тканин (ІV ст.)

1

Дози і режими введення препаратів в схемі CEVAIA

Вінкристин (VCR)

1,5 мг/м2 в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1,4 та 7 тижнів. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR. Перші два курси у разі  необхідності посилюються введенням  VCR 1,5 мг/м2 у 1 день 2,3 та 5,6 тижнів

Іфосфамід(IFO)

3 г/м2 у вигляді 3-годинної ін фузії у 1-3 дні (паралельно месна- гідратація) 1,4 та 7 тижнів.

Актиноміцин D
(AMD)

1,5 мг/м2 в/в у вигляді болюсної ін'єкції у 1 день 1 та 7 тижнів. Разова доза не повинна перевищувати 2 мг VCR.

Карбоплатин(Carbo)

500 мг/м2  у 1 день 4 тижня в/в

Епірубіцин(Epi)

150 мг/м2  у 1 день 4 тижня в/в

Етопозид(Eto)

150 мг/м2  у 1-3 день 4 тижня в/в


Критерії відповіді на хіміотерапію
Оцінка відповіді на проведене лікування (хіміотерапію) здійснюється після 3-х курсів хіміотерапії на 9-му тижні лікування шляхом оцінки регресії об'єму пухлини за даними КТ або МРТ(обов'язковим є вимірювання 3-х найбільших розмірів пухлини):
- повна відповідь: зникнення всіх ознак первинної пухлини;
- дуже добра часткова відповідь: зменшення пухлини ≥ 90% її ініціального об’єму але < 100%;
часткова відповідь: зменшення пухлини ≥ 66% її ініціального об’єму але < 89%;
- мінімальна часткова відповідь: зменшення пухлини > 33%, але < 66% її ініціального об’єму;
- стабілізація процесу: зменшення пухлини < 33% об’єму;
прогресування: збільшення об’єму пухлини більше ніж 40% ( або 25% площі ) всіх вимірюваних вогнищ ураження або поява нових уражень.

Модифікація дози хіміопрепаратів
Для дітей віком до 1 місяця в якості лікувальної схеми використовується тільки схема VА. Розрахунок доз хіміопрепаратів проводиться на вагу тіла, без наступної редукції дози. Іфосфамід включається в лікувальні схеми тільки для хворих старших 1 місяця. Доксорубіцин включається в лікувальні схеми тільки для хворих старших 3 місяців.
Розрахунок доз хіміопрепаратів  хворим віком від 1 до 12 місяців (або з вагою менше або рівною 10 кг) проводиться на вагу тіла, без наступної редукції.
Якщо під час проведення 1 курсу хіміотерапії для груп високого та дуже високого ризику (схема IVADo) має місце гематологічна токсичність ІІІ - ІV ступеня, що супроводжується тривалою нейтропенією (> 1 тижня) та/або інфекційними ускладненнями обов’язковим є призначення після наступних курсів колоніє стимулюючих факторів (КСФ).
У випадку виникнення важких мукозитів (ІІ - ІV ступеня) або гепатотоксичності доза Актіноміціну D(AMD) під час проведення наступних курсів повинна бути зменшена на 25 %.
Під час проведення підтримуючої терапії у випадку зниження рівня нейтрофілів
менше ніж 1,0 x 109/л  та/або рівня тромбоцитів менше ніж 80 x 109/л відміняється циклофосфамід (до відновлення показників крові) і третє введення вінорельбіну в наступному курсі. У випадку повторного виникнення гематологічної токсичності вінорельбін вводиться у дозі 66 % від розрахункової тільки в 1 та 8 день кожного циклу.

Локальний контроль
    Враховуючи достатньо помірну або низьку (для групи НРСМТ) чутливість сарком м'яких тканин до хіміотерапії особливу значущість в лікуванні цієї патології має етап локального контролю пухлини – хірургічне втручання та променева терапія.
Хірургічне втручання  є  основним етапом комплексного лікування сарком м'яких тканин у дітей, який в значній мірі визначає прогноз захворювання.
Вибір оперативного втручання визначається локалізацією та розмірами первинної пухлини, віком пацієнта та відповіддю на неоад'ювантну хіміотерапію.
Строки між закінченням неоад'ювантної хіміотерапії та операцією не мають перевищувати 2 – 2,5 тижні.
Виділяють три типи оперативних втручань:

1. Резекція R0  (= мікроскопічно повна резекція = радикальна резекція)
Радикальними вважають операції, під час яких пухлина видаляється в единому м'язово-фасціальному футлярі. В даний час, поряд з футлярно-фасціальним висіченням, часто використовують широке місцеве висічення єдиним блоком, при якому проводять резекцію пухлини, що захоплює оточуючі здорові тканини, зону реактивного перифокального набряку та ділянки шкіри, інфільтровані пухлиною. Якщо процесс локалізується внутрішньом'язово, то варіантом вибору є повне видалення м'яза з фасцією або часткова резекція м'язів, що прилягають до пухлини. Вторинне ураження кісткових та/або нейроваскулярних структур, потребує також включення їх в блок тканин, що видаляються з наступною реконструкцією.

2.Резекція R1  (= мікроскопічно неповна резекція = крайова резекція)
Резекція проходить через псевдокапсулу або реактивну зону (т.ч. інтраопераційно порушується цілісність пухлини) або мікроскопічно визначаються клітини пухлини в краях резекції, але без ознак макроскопічного залишку хвороби.

3.Резекція R2 (= макроскопічно неповна резекція = резекція через пухлину)
Визначається макроскопічний залишок пухлини.

Первинна резекція рекомендована тільки в випадку впевненості хірурга в її радикальності без виконання оперативного втручання, що призводить до каліцтва. В протилежному випадку слід обмежитись біопсією пухлини.
 
Первинна операція 
Мета: виконання операції R0 з мінімальною травматизацією та без порушення функції.

Покази:

  1. якщо немає  ураження лимфатических узлов і ознак розповсюдження процесу на оточуючі тканини і органи
  2. якщо пухлина може бути радикально видалена з мінімальною травматизацією та без порушення функції органу.

 Обов’язковим є морфологічне дослідження краю резекції. Проміжок здорової тканини між пухлиною і краями резекції, визначається як  «безпечна відстань», і залежить від виду тканини. «Безпечна відстань» складає  > 1 см здорової тканини навкруги пухлини в усіх напрямках (коли тканина - м'яз), > 1 мм здорової тканини навкруги пухлини, коли тканина - періост, судинна оболонка, епіневрій, м'язова фасція.

Для первинних пухлин орбіти, голови, шиї та при деяких локалізаціях пухлин тулуба, кінцівок не показано виконання інвалідизуючих оперативних втручань: ампутація кінцівки або розповсюджена резекція м'язів, экзентерація орбіти, розповсюджена резекція м'яких тканин лиця, пневмонектомія, экзентерація тазу. цистектомія, простатектомія, гістеректомія.

Радикализація первинної операції 
Мета: Досягнення повної резекції  (R0) у хворих з мікроскопічним (визначенним або сумнівним) залишком після первинної операції, перед хіміопроменевою терапією з мінімальною травматизацією та без порушення функції органу.
Радикалізація оперативного втручання повинна виконуватись в наступних випадках:
1) якщо первинна операція чи ексцизійна біопсія (не рекомендується) вже виконана і визначаються елементи пухлини в краях резекції;
2) при неадекватній гістологічній оцінці (не проведено дослідження краю резекції). Це особливо важливо при пухлинах тулуба, кінцівок та паратестікулярних.

Інтервал між первинним хірургічним втручанням і радикалізацією оперативного втручання має бути максимально коротким і ніколи не повинен перевищувати 8 тижнів. Тільки в випадку, коли опис первинної операції дозволяє бути впевненим у відсутності інтраопераційної дисемінації пухлини і морфологічно елементи пухлини в краях резекції не визначаються, пацієнта можно віднести до IRS - групи І.

Вторинна операція
Мета: досягти повної резекції (R0) залишкової маси пухлини після неоад'ювантної хіміотерапії.
Вторинна операція, а також багаторазові біопсії для оцінки вітальності резидуальної пухлини не показані, якщо клінічно, ендоскопічно, за даними КТ або МРТ немає видимої пухлини. Операції типу R1 для локализацій, де резекція R0 неможлива, також можуть виконуватись, якщо вони комбінуються з консолідуючою променевою терапією.

Оперативні втручання при різних локализаціях

Параменінгеальні пухлини
Повна хірургічна резекція вкрай важка. Променева терапія для цієї локалізації завжди необхідна і у пацієнтів старших 3 років має бути проведена незалежно від відповіді не неоад'ювантну хіміотерапію.
Початкова резекція небажана, якщо вона призводить до функціональних порушень або інвалідізації. В усіх випадках, коли немає впевненості в резектабельності пухлини слід обмежитись тільки біопсією. Тільки після променевої терапії вторинна резекція можлива і має виконуватись у спеціалізованих клініках.
Орбіта
Звичайно з хірургічних процедур у хворих з пухлинами орбіти виконується тільки біопсія.  Вторинні резекції не рекомендуються. Енуклеація або экзентерація орбіти виконуються надзвичайно рідко.
Голова та Шия
Радикальне оперативне втручання в цій зоні вкрай важке, але можливе в окремих випадках, після неоад'ювантної хіміотерапії, в спеціалізованих центрах з використанням мікрохірургічної техніки і проведенням реконструктивних втручань.
Сечовий міхур/Простата
Первинну резекцію (замість біопсії) можна рекомендувати тільки у випадку дуже маленьких пухлин, що знаходяться в області дна сечового міхура, далеко від трикутника. 

Операція після НА ПХТ:
Консервативна хірургія пухлин сечового міхура і простати має виконуватись в тих випадках, якщо її можна виконати (часткова цистектомія та/або часткова простатектомія) в комбінації з брахітерапією, особливо у маленьких хлопчиків, чи зовнішньою променевою терапією.
Часткова простатектомія, без променевої терапії, небажана в зв'язку з високим ризиком місцевого рецидиву.
У випадку неможливості виконання органозберігаючої операції виконують цистектомію або простатектомію без подальшої променевої терапії.

Піхва
Часткова вагінектомія можлива і виконується після неоад'ювантної хіміотерапії, але краще проводити брахітерапію після оваріопексії.
Паратестикулярні пухлини
Для даного типу пухлин оптимальним є паховий доступ з перев'язкою сім’яного канатику в області внутрішнього пахового кільця і орхектомією. Зрідка, якщо пухлина дуже велика, що робить паховий доступ травматичним, можна використовувати калитковий доступ, при цьому оболонки канатика мають залишитись неушкодженими. Видалення заочеревинних лімфатичних вузлів є необхідним тільки при підтвердженні їх ураження пухлинним процесом.
Якщо первинна операція була виконана калитковим доступом, то при підозрі не не радикальність втручання хворий підлягає геміскротумектомії.
Кінцівки
Специфічні проблеми, що можуть виникнути внаслідок комбінації з променевою терапією мають бути враховані вже на етапі планування оперативного втручання:

  • затримка кінцівки в рості при опроміненні зон росту
  • патологічні переломи після краєвої резекції кістки
  • набряк тканин після видалення реґіонарних  лімфовузлів, особливо в регіоні плеча та паха
  • післятравматична контрактура.

Враховуючи пізні променеві ускладнення у маленьких дітей ампутація є більш доцільною ніж променева терапія (затримка в рості та функції, зумовлені опроміненням).

Черевна порожнина/Таз
Якщо планується променева терапія хірург має передбачити виключення ячників та тонкого кишківника з поля опромінення (встановлення спеціального експандеру).
Для всіх локалізацій протипоказані циторедуктивні оперативні втручання.

Променева терапія
Використання променевої терапії у дітей повинно зберігати баланс між позитивним ефектом та потенціальними побічними ефектами лікування. У дорослих, променева терапія є необхідною для більшості хворих після широкої резекції, особливо у випадку пухлини великих розмірів, і опромінення вважається непотрібним тільки після радикального оперативного втручання. У дітей ситуація інша: значно вища необхідність в проведенні променевої терапії, однак в зв'язку з ростом організму підвищується ризик виникнення пізніх після променевих ускладнень.

Поля опромінення

  • Поле опромінення обирається згідно первинному об'єму пухлини. Бажано для оцінки первинного об'єму пухлини  та планування поля опромінення проводити  МРТ з в/в контрастуванням.
    • Виключення: внутрішньо грудна або тазова локалізація пухлини
  • Розмір поля опромінення визначається як найбільший розмір пухлини + 1 см
    • Виключення: пухлини кінцівок 2 см в довжину, грудна стінка + 3 см.
  •  Рубці після первинної чи вторинної операції або біопсії, місця стояння дренажів мають ввійти в поле опромінення. До того ж всі тканини, на які мала можливість розповсюдитись пухлинна дисемінація під час операції, також мають ввійти в поле опромінення.
  • Якщо це можливо слід виключати з поля опромінення кісткові зони росту та тіла хребців, в зв'язку з загрозою затримки росту кінцівки або сколіозу.

Доза опромінення визначається в залежності від радикальності первинної чи вторинної резекції чи за відповіддю на передопераційну ініціальну ХТ, а також адаптується до віку пацієнта.

Схема адекватної локальної терапії  не метастатичних РМС

До початку локальної терапії


Первинне хірургічне втручання– тільки  в випадку можливості проведення операції R0

 

При локалізації пухлини в кінцівках: біопсія пахвинних або пахвових лімфатичних вузлів.


Неоадъювантна хіміотерапія в залежності від групи ризику

Оцінка ефекту НА ПХТ на 9-му тижні лікування

Променева проводиться у пацієнтів з альвелярною РМС IRS-групи І
та
у всіх пацієнтів з IRS-групою ІІ


Початок променевої терапії  на 13 тижні лікування
У пацієнтів групи високого ризику має бути повністю закінчена терапія
антрациклінами

Рішення про майбутню локальну терапію у пацієнтів з IRS-групою ІІІ

1

Променева терапія у хворих з РМС
Пацієнти з ембріональною РМС після проведення первинної чи вторинної повної (Р0) резекції не потребують проведення променевої терапії. Всі інші пацієнти повинні опромінюватись, включаючи регіон первинного ураження та лімфатичні вузли.

Дози опромінення первинної пухлини в залежності від гістологічного субтипу та  IRS-групи  у дітей віком від 3-х років


IRS-група

Ембріональна РМС

Альвеолярна РМС

І

Не проводиться ПТ

41,4 Гр; 23 фракції

ІІ a,b и c

41,4 Гр; 23 фракції

41,4 Гр; 23 фракції

ІІІ

 

 

- вторинна радикальна
операція   

36 Гр; 20 фракцій                     (добра відповідь)
41,4 Гр; 23 фракції
(погана відповідь)       

41,4 Гр; 23 фракції

- операція типу «вторинний огляд» або часткова вторинна резекція

50,4 Гр; 28 фракцій

50,4 Гр; 28 фракцій

- клінічно повна ремісія без операції типу «вторинний огляд»

41,4 Гр; 23 фракції

50,4 Гр; 28 фракцій

часткова ремісія або прогресування без повторної операції

50,4 Гр; 28 фракцій
(+ буст 5,4 Гр; 3 фракції)

50,4 Гр; 28 фракцій
(+ буст 5,4 Гр; 3 фракції)


Дози опромінення регіональних лімфатичних вузлів

Клінічна ситуація

Ембріональна/альвеолярна РМС

Немає клінічного або морфологічного підтвердження ураження регіональних лімфатичних вузлів

Не проводиться променева терапія

Клінічно або морфологічно позитивні лімфатичні вузли, видалені до початку променевої терапії

41,4 Гр; 23 фракції

Клінічно або морфологічно позитивні лімфатичні вузли, не видалені до початку променевої терапії

41,4 Гр; 23 фракції
(+ Boost 9 Гр; 5 фракцій)


Променева терапія у хворих з не-РМС
У пацієнтів, з первинно проведеною операцією, променева терапія повинна розпочатись як мінімум після 3 курсів хіміотерапії. План променевої терапії має бути складений на протязі 7-го тижня лікування, з тим щоб почати опромінення на 9-му тижні, а також запобігти токсичності після 3-го курсу хіміотерапії.
У хворих, що належать до групи IRS III (макроскопічний залишок пухлини), вибір строків проведення оперативного втручання має бути зроблений перед початком променевої терапії.
У пацієнтів, яким не буде проводитись оперативне втручання, променева терапія розпочинається на 9-му тижні лікування.

У випадку виконання вторинної відстроченої операції операции існують три терапевтичні опції:

  • доопераційна променева терапія
  • післяопераційна променева терапія
  • немає променевої терапії

     Якщо променева терапія планується перед вторинною операцією (передопераційна променева терапія),  вона починається на 9-му тижні. Операція повинна бути виконана через 5 тижнів після кінця променевої терапії (і після останнього курсу хіміотерапії), щоб запобігти хірургічних ускладнень.
Коли використовується післяопераційна променева терапія, вона повинна розпочатися на протязі 21 дня, крім випадків, коли є післяопераційні ускладнення.
Дози опромінення уражених лімфатичних вузлів співпадають з дозами опромінення первинної пухлини: 50.4 Гр у разі повного хірургічного видалення, 59.4 Гр – при неможливості хірургічного видалення.

Синовіальна саркома:

 Група IRS I          →  Не проводиться ПТ
 Група IRS II   5 см          50.4 Гр (1.8 Гр/день)
                         > 5 см   →  54 Гр (1.8 Гр/день)         
* ПТ в окремих випадках може не проводиться (наприклад   у пацієнтів молодше 10 років)
Група IRS III    
різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини) 

  • не проводиться ПТ
  • передопераційна ПТ 50.4 Гр
  • післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)
  • післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)
  • консолідуюча ПT 59.4 Гр

НРСМТ «дорослого типу»:

Група IRS І  5 см                не проводиться ПТ
                     > 5 см     G1  немає ПТ
                                      G2 → ПТ 50.4 Гр
                                      G3 ПT 50.4 Гр      

Група IRS II      G1 немає ПТ
               G2        54 Гр
               G3        54 Гр

Група IRS III різні опції відносно відстроченого хірургічного втручання  (в залежності від віку та первинного розміру пухлини)

  • не проводиться ПT
  • передопераційна ПТ 50.4 Гр
  • післяопераційна ПT 50.4 Гр (“R0”)
  • післяопераційна ПT 54 Гр (“R1”)
  • консолідуюча ПT 59.4 Гр

Променева терапія не проводиться дітям в віці до 1 року. У віці від 1 до 3 років питання має вирішуватись індивідуально в залежності від гістологічного типу пухлини, можливості його радикального хірургічного видалення, чутливості до проведеної хіміотерапії.

Діагностика під час лікування та спостереження після його закінчення

     Оцінка відповіді пухлини на проведене лікування проводиться на 9-му тижні за даними КТ/МРТ. Бажано використовувати одні й ті самі методи променевої діагностики весь час спостереження.
Безпосередньо після закінчення лікування об'єм діагностичних дій співпадає з тим, що проводився під час встановлення діагнозу (за виключенням пункту 1.).

 

1-й рік спостереження

2-й рік спостереження

3-й рік спостереження

4-й та 5-й роки спостереження

Клінічний огляд

 

Кожні 3 місяці

 

Кожні 4 місяці

 

Кожні 4 місяці

 

Кожні 12 місяців

УЗД ± КТ/МРТ зони первинної пухлини

Рентген легенів

   Дослідження кісткового мозку та остеосцинтіграфія проводяться при підозрі на ураження.

Додаток
Вимірювання об'єму (V) пухлини:
a= довжина (в см)
b= ширина (в см)         V = U /6 x ab x c = 0.52 x а x b x c в cm3
c= товщина (в см)

Післяхірургічне стадіювання (pT- та IRS-стадії)

IRS-стадії

                                 Визначення

pT-статус

І

І (Т1)
І (Т2)

Пухлина повністю видалена ( макро- та мікроскопічно)
Лімфатичні вузли не уражені
- Пухлина обмежена тканиною або органом
- Пухлина не обмежена тканиною або органом 

 

pT1
pT2

ІІ

ІІА
ІІВ

Пухлина макроскопічно видалена, але мікроскопічно визначається резидуал

  1. регіональні лімфатичні вузли не уражені
  2. регіональні лімфатичні вузли уражені та видалені хірургічно

 

pT3а

ІІІ

Неповне видалення пухлини, макроскопічно визначається резидуальна пухлина, або можливе виконання тільки біопсії.

Розповсюдження на суміжні ткані

pT3в

 

pT3с

ІV

Метастазування на момент встановлення діагнозу або ураження віддалених лімфатичних вузлів

pT4


Групи первинного ураження

( за визначенням Інтернаціональної Робочої групи, 1986 р.)

Групи

Склад

1

Орбіта (ОРБ)

Орбіта

2

Голова/Шия не параменінгеальні (Г/Ш-нПМ, НПМ)

Щоки, м'які тканини голови та шиї

3

Голова/Шия параменінгеальні (Г/Ш-ПМ, ПМ)

Серединні структури, скронева зона, крилоньобна ямка, нижньовисочна ямка

4

Урогенітальна- сечовий міхур, простата
(УГ-СМ, СМ)

Сечовий міхур, простата

5

Урогенітальна-  не сечовий міхур, простата
(УГ-нСМ, НСМ)

Пара тестикулярні пухлини, піхва, уретра

6

Кінцівки
(КІН.)

Нижні кінцівки, ягодичний м'яз
Верхні кінцівки, плечовий пояс

7

Інші
(Ін.)

Таз, черевна порожнина, тулуб, грудна порожнина



Директор Департаменту материнства,
дитинства та санаторного забезпечення                                  Р.О. Моісеєнко


      Сторінки     1      2   

На головну | Контакти
  © Херсонська дитяча обласна клінічна лікарня. © Відділ АСУ 2007-2015 рр.
Powered by © Sergei Polskoi: svyaz@bdp.ks.ua ( PoSeV: pi-vo@mail.ru )